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Estudo da modulação de vias de sobrevivência celular pelo receptor B2 da bradicinina e seu impacto na neuroinflamação, em cultura organotípica de hipocampo de camundongo transgênico para a doença de Alzheimer

Processo: 17/21655-6
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de setembro de 2018
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2022
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Hudson de Sousa Buck
Beneficiário:Mariana Toricelli Pinto
Instituição Sede: Escola de Artes, Ciências e Humanidades (EACH). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Fármacos neuroprotetores   Doença de Alzheimer   Doenças neurodegenerativas   Neuroproteção
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Cultura organotípica de hipocampo | Doença de Alzheimer | Doenças Neurodegenerativas | Neuroproteção | sistema calicreína cininas | Patofisiologia

Resumo

O sistema calicreína-cinina tem sido associado à inflamação e respostas imunogênicas nos sistemas nervoso e periférico pela ativação de dois receptores, o receptor B1 e B2. O receptor B1 está ausente ou pouco expresso em condições fisiológicas, sua superexpressão se dá quando ocorre uma lesão tecidual ou na presença de citosinas. Já o receptor B2 tem expressão constitutiva e medeia a maioria dos efeitos biológicos das cininas. A doença de Alzheimer é caracterizada pelo declínio cognitivo, presença de agregados do peptídeo beta amiloide (A2) e emaranhados neurofibrilares formados pela hiperfosforilação da proteína Tau. Recentemente o grupo do Drº Hudson Buck observou um aumento de bradicinina (BK) no fluido cerebroespinhal e aumento da densidade de ligações para os receptores B1 e B2 em áreas relacionadas à memória, após a infusão crônica de beta amiloide em ratos, no qual foi acompanhado de prejuízo da memória e perda neuronal. O comprometimento da memória também foi observado em camundongos C57BL/6 submetidos à infusão crônica de beta amiloide (A²), já os camundongos C57BL/6 com deleção gênica para o receptor B1 (KOB1) ou para o receptor B2 (KOB2) apresentaram respostas diferentes. Nos camundongos KOB2 a infusão crônica de beta amiloide acelerou o déficit cognitivo, já nos animais KOB1 não foi observada nenhuma alteração. Também foi observado aumento de sinapses nos animais KOB1 infundidos com beta amiloide e deposito de beta amiloide nos animais KOB2. A preservação da memória observada nos animais KOB1 que receberam beta amiloide pode ser devido ao aumento da densidade do receptor B2 e ao aumento de sinapses sugerindo assim, um papel neuroprotetor do receptor B2. Além disso, o aumento das placas de beta amiloide nos animais KOB2 infundidos com beta amiloide reforça a hipótese do papel neuroprotetor do receptor B2 e que o mesmo pode estar envolvido na degradação de A² "in vivo". Portanto, o objetivo desse trabalho é avaliar a participação dos receptores de cinina B1 e B2 na Doença de Alzheimer utilizando cultura organotípica de hipocampo de camundongos transgênicos que apresentam superexpressão da proteína precursora de beta amiloide (APP) e também nos animais KOB1 e KOB2. As fatias serão tratadas com agonista e antagonista seletivo para B2 e antagonista para B1, todos resistentes a degradação. Marcadores neuroinflamatórios, plasticidade neural e sináptica, colocalização celular e subcelular do receptor B2 e B1 também serão avaliados. Estes dados irão contribuir para melhor entendimento farmacológico e neuroanatômico da doença de Alzheimer assim como o papel dos receptores de cinina B1 e B2. (AU)

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Publicações científicas (5)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
TORICELLI, MARIANA; PEREIRA, ARTHUR ANTONIO RUIZ; SOUZA ABRAO, GUILHERME; MALERBA, HELENA NASCIMENTO; MAIA, JULIA; BUCK, HUDSON SOUSA; VIEL, TANIA ARAUJO. Mechanisms of neuroplasticity and brain degeneration: strategies for protection during the aging process. NEURAL REGENERATION RESEARCH, v. 16, n. 1, p. 58-67, . (17/21655-6, 16/07115-6)
NUNES, MARIELZA ANDRADE; TORICELLI, MARIANA; SCHOWE, NATALIA MENDES; MALERBA, HELENA NASCIMENTO; DONG-CRESTE, KARIS ESTER; AZEVEDO TUMA FARAH, DANIELA MOURA; DE ANGELIS, KATIA; IRIGOYEN, MARIA CLAUDIA; GOBEIL, FERNAND; VIEL, TANIA ARAUJO; et al. Kinin B2 Receptor Activation Prevents the Evolution of Alzheimer's Disease Pathological Characteristics in a Transgenic Mouse Model. PHARMACEUTICALS, v. 13, n. 10, . (13/13656-1, 17/21655-6, 16/07115-6)
TORICELLI, MARIANA; EVANGELISTA, SEBASTIANA RIBEIRO; BUCK, HUDSON SOUSA; VIEL, TANIA ARAUJO. Microdose Lithium Treatment Reduced Inflammatory Factors and Neurodegeneration in Organotypic Hippocampal Culture of Old SAMP-8 Mice. Cellular and Molecular Neurobiology, . (16/07115-6, 17/21655-6)
TORICELLI, MARIANA; EVANGELISTA, SEBASTIANA RIBEIRO; BUCK, HUDSON SOUSA; VIEL, TANIA ARAUJO. Microdose Lithium Treatment Reduced Inflammatory Factors and Neurodegeneration in Organotypic Hippocampal Culture of Old SAMP-8 Mice. Cellular and Molecular Neurobiology, v. 41, n. 7, p. 1509-1520, . (16/07115-6, 17/21655-6)
TORICELLI, MARIANA; EVANGELISTA, SEBASTIANA RIBEIRO; OLIVEIRA, LARISSA ROLIM; VIEL, TANIA ARAUJO; BUCK, HUDSON SOUSA. Neuroprotective Effects of Kinin B2 Receptor in Organotypic Hippocampal Cultures of Middle-Aged Mice. FRONTIERS IN AGING NEUROSCIENCE, v. 11, . (13/13656-1, 17/21655-6, 16/07115-6)

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