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Planejamento e síntese de novos inibidores duplos PI3K/mTOR e aplicações em estudos de neurodegeneração

Processo: 18/13518-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de outubro de 2018
Vigência (Término): 30 de setembro de 2021
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Pesquisador responsável:Ivone Carvalho
Beneficiário:Marcelo Fiori Marchiori
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Envelhecimento   Doenças neurodegenerativas   Serina-treonina quinases TOR

Resumo

A via phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/ alpha-serine/protein kinase B (Akt)/mammalian target of rapamycin (mTOR), mais conhecida como PI3K/Akt/mTOR, é uma importante via de sinalização intracelular diretamente relacionada ao controle do ciclo celular e, conseqüentemente, à diversas patologias relacionadas ao envelhecimento e longevidade, como câncer, diabetes tipo 2 (DM2), doenças cardíacas e neurodegenerativas (Doença de Alzheimer e Parkinson). Desse modo, estudos recentes têm enfatizado que a inibição desta via pode ser uma estratégia interessante para o tratamento de patologias relacionadas à idade. Inibidores seletivos para a subunidade mTORC1 do complexo multiproteico mTOR (rapamicina e rapalogs) mostraram efeitos de inibição parcial da via mTOR, não sendo efetivos na regressão tumoral. Também há na literatura a descrição de inibidores seletivos mTOR (mTORC1 e mTORC2) e PI3K utilizados na tentativa de modular essa via celular, porém com desvantagens como toxicidade. Assim, inibidores duplos PI3K/mTOR foram desenvolvidos, sendo que esta dupla inibição bloqueia a fosforilação de proteínas "dowstream" na via de sinalização em diversas etapas, consequentemente inibe a proliferação celular em várias linhagens de células induzindo os processos de apoptose e autofagia. No entanto, apesar de efetivos, estes derivados não conseguiram superar algumas desvantagens como a baixa eficácia contra alguns tipos de câncer, necessidade de utilização em terapia combinada e ocorrência de efeitos colaterais. Neste contexto, o presente projeto propõe o planejamento e a síntese de potenciais inibidores da via PI3K/Akt/mTOR pelo bloqueio concomitante dos três alvos associados, PI3K, mTORC1 e mTORC2, para potencial prevenção e tratamento da neurodegeneração relacionada ao envelhecimento. As estruturas propostas (derivados das classes 1 e 2) foram planejadas a partir de modelos farmacofóricos gerados pela sobreposição de potentes inibidores PI3K/mTOR pelo programa Discovery Studio e PharmaGist. Ambas as classes possuem um sistema rígido de três anéis heterociclos fundidos, com possibilidade de fornecer grande diversidade estrutural variando os reagentes utilizados, no caso, aminoácidos (naturais, sintéticos ou da série "D") e/ou heterocíclicos (derivados do ácido imidazol-4-carboxílico ou do ácido 2-amino nicotínico). Simulações de docking virtual para entendimento do possível modo de ligação entre os compostos obtidos e os sítios ativos (PI3K e mTOR) bem como otimização estrutural destes possíveis inibidores serão realizadas com o programa GOLD 3.1.1. Após obtenção, estes também serão submetidos a ensaios biológicos em colaboração com a profª Elza Tiemi Sakamoto Hojo, da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP/USP).