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Papel da síntese translesão na resistência à cisplatina e temozolamida em células de Glioma

Processo: 18/10061-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de outubro de 2018
Vigência (Término): 31 de maio de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Mutagênese
Pesquisador responsável:Carlos Frederico Martins Menck
Beneficiário:Marcela Teatin Latancia
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/15982-6 - Consequências de deficiências de reparo de lesões no genoma, AP.TEM
Assunto(s):Reparo do DNA   Glioma   Cisplatino   Temozolamida   Resistência a medicamentos

Resumo

O Glioma é um Câncer que acomete as células gliais, no cérebro. Em geral, apresenta mau prognóstico, uma vez que a recidiva é quase sempre certa e os protocolos de terapia em geral induzem resistência ao tratamento. A resistência à terapia utilizada pode ser adquirida ou intrínseca. Sendo assim, mostra-se necessário o estudo dos mecanismos envolvidos nesse processo a fim de melhorar o tratamento desses pacientes e aumentar a sobrevida dos mesmos. O tratamento com quimioterápicos, como cisplatina ou temozolomida (TMZ), por exemplo, induz lesões no DNA objetivando a morte das células tumorais. Por outro lado, as polimerases de síntese translesão (TLS) são enzimas capazes de replicar o DNA lesado, sem a remoção das mesmas. Esse mecanismo é utilizado pela célula tumoral para sobreviver a lesões causadas pelos quimioterápicos, sendo, portanto, um mecanismo de resistência aos tratamentos. Além disso, esse processo é sujeito a erro e pode levar à mutagênese e, assim, aumentar potencial de resistência das células tumorais. Pouco é conhecido sobre o papel das polimerases TLS nas respostas ao tratamento com TMZ. Resultados preliminares obtidos pela Dra. Clarissa R R Rocha, em nosso grupo, identificaram uma lista de genes associados à resistência ao TMZ em linhagem celular de Glioma, utilizando uma biblioteca de genes ativados ou nocauteados pelo sistema CRISPR-Cas9. Dentre esses genes, destaca-se a participação de algumas polimerases TLS, como, Pol iota e Pol kappa. Assim, nosso objetivo é validar os dados obtidos nessa triagem inicial a fim de compreender melhor o papel das polimerases TLS, em especial Pol eta, Pol iota e Pol kappa, na resistência à cisplatina e à TMZ, quimioterápicos utilizados em protocolos terapêuticos de Glioma. Para este estudo, pretendemos ativar ou nocautear os genes que codificam essas enzimas em linhagens de Glioma, e observar comportamentos como sobrevida dessas células, ciclo celular e indução de células na fase sub-G1, analisar o estresse genotóxico causado por essas alterações e observar a replicação da lesão. Assim, este projeto visa compreender melhor o mecanismo de resistência promovido pelas polimerases de TLS e, dessa forma, buscar novos alvos que possam colaborar com a quebra de resistência aos quimioterápicos já utilizados em clínica no tratamento para Glioma, de forma a contribuir para melhorar o prognóstico dos pacientes com esse tipo de Neoplasia. (AU)

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