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Efeito de Mutações Câncer-Ativadoras e de pH na Transição Funcional do Receptor de Estrógeno

Processo: 18/11614-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2018
Vigência (Término): 31 de outubro de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Pesquisador responsável:Ana Carolina Migliorini Figueira
Beneficiário:Vinicius Martins de Oliveira
Instituição-sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia, Inovações e Comunicações (Brasil). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Proteínas   Concentração de íons de hidrogênio

Resumo

A flexibilidade e as mudanças conformacionais são propriedades fundamentais para que as proteínas possam realizar suas funções biológicas. Uma proteína conhecida por possuir um grande conjunto de configurações acessíveis é o receptor de estrógeno (ER), o qual exerce função regulatória, atuando no núcleo celular de vários tecidos em ambos os sexos. Essa proteína sofre uma extensiva mudança estrutural quando interage não só com diferentes moléculas agonistas e antagonistas, mas também com fatores de ativação e repressão de transcrição. Além disso, tumores de câncer de mama resistentes a tratamentos hormonais estão por vezes associados ao desequilíbrio entre os estados ativo e não-ativo do ER, sendo que mudanças de pH e mutações em resíduos ionizáveis podem afetar o equilíbrio entre esses dois estados. Com isso exposto, o objetivo principal deste projeto é utilizar modelos computacionais para o estudo das mudanças conformacionais do ER em diferentes condições de pH e validar esses resultados in silico com experimentos afinidade ER-estrógeno e ensaios de ativação celular. A partir desses resultados, espera-se obter informações fundamentais para a compreensão dos mecanismos que governam as mudanças na conformação de ER. Mais especificamente, deseja-se analisar os efeitos que as mutações câncer-ativadoras e o pH causam no equilíbrio entre os estados ativo e não-ativo do ER. Por fim, espera-se identificar os principais resíduos que desequilibram o balanço entre esses estados e, desse modo, localizar possíveis alvos para o desenvolvimento de novos inibidores do ER.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DA SILVA, FERNANDO B.; DE OLIVEIRA, VINICIUS M.; SANCHES, MURILO N.; CONTESSOTO, VINICIUS G.; LEITE, VITOR B. P. Rational Design of Chymotrypsin Inhibitor 2 by Optimizing Non-Native Interactions. JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND MODELING, v. 60, n. 2, p. 982-988, FEB 2020. Citações Web of Science: 1.
DE OLIVEIRA, VINICIUS M.; CAETANO, DANIEL L. Z.; DA SILVA, FERNANDO B.; MOURO, PAULO R.; DE OLIVEIRA, JR., ANTONIO B.; DE CARVALHO, SIDNEY J.; LEITE, VITOR B. P. pH and Charged Mutations Modulate Cold Shock Protein Folding and Stability: A Constant pH Monte Carlo Study. JOURNAL OF CHEMICAL THEORY AND COMPUTATION, v. 16, n. 1, p. 765-772, JAN 2020. Citações Web of Science: 0.
DA SILVA, FERNANDO BRUNO; CONTESSOTO, VINICIUS G.; DE OLIVEIRA, VINICIUS M.; CLARKE, JANE; LEITE, VITOR B. P. Non-Native Cooperative Interactions Modulate Protein Folding Rates. Journal of Physical Chemistry B, v. 122, n. 48, p. 10817-10824, DEC 6 2018. Citações Web of Science: 3.

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