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Papel do ácido lático na resistência aos inibidores de checkpoint (anti-PD-1/PD-L1) utilizados na imunoterapia contra o câncer

Processo: 17/25308-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de setembro de 2018
Vigência (Término): 31 de agosto de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
Pesquisador responsável:Fernando de Queiroz Cunha
Beneficiário:Carlos Wagner de Souza Wanderley
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/08216-2 - CPDI - Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias, AP.CEPID
Assunto(s):Imunoterapia   Linfócitos   Microambiente tumoral   Macrófagos

Resumo

A modulação dos checkpoints imunológicos com anticorpos anti-receptor de morte programada 1 (anti-PD-1), ou anti-ligante do receptor PD-1 (anti-PD-L1) promove a reativação da imunidade antitumoral e produz uma resposta clínica positiva sem precedentes no tratamento oncológico. Contudo, 40-60% dos pacientes apresentam resistência primária a esse tratamento, cujo o mecanismo ainda é desconhecido. Atualmente, está estabelecido na literatura que mudanças fenotípicas e funcionais nas células imunológicas estão vinculadas a adaptações no metabolismo energético. Nesse contexto, foi descrito que o ácido lático, um produto do metabolismo glicolítico celular, inibe a ativação de linfócitos T CD8 e favorece as funções supressoras das células T reguladoras via aumento do metabolismo oxidativo mitocondrial. Ainda, no microambiente tumoral, o acúmulo de ácido lático produzido a partir do metabolismo glicolítico das células neoplásicas, associa-se ao desenvolvimento de metástase e menor tempo de sobrevida dos pacientes. Esses achados indicam que o ácido lático é um agente imunossupressor que participa da progressão tumoral. Contudo, o envolvimento desse metabólito na resistência à terapia com anti-PD-1/PD-L1 ainda é desconhecido. Dessa forma, pretende-se investigar o papel do ácido lático na resistência à imunoterapia com anti-PD-1/PD-L1 e, assim, sugerir novos procedimentos imuno-farmacológicos que associados aos inibidores de checkpoint (anti-PD-1/PD-L1) permitam ampliar a eficácia do tratamento oncológico.

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