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Geração de células endoteliais humanas derivadas de linhagens de hiPSC com mutações em FBN1

Processo: 18/14897-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de outubro de 2018
Vigência (Término): 30 de setembro de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Lygia da Veiga Pereira
Beneficiário:Bianca Portela Costa
Instituição-sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/08135-2 - CTC - Centro de Terapia Celular, AP.CEPID
Assunto(s):Síndrome de Marfan   Células endoteliais

Resumo

Em pacientes afetados pela Síndrome de Marfan (MFS), a produção de microfibrilas da matriz extracelular é afetada por mutações no gene FBN1, que resultam na produção de um tecido conjuntivo frágil e instável. Dessa forma, a síndrome possui efeitos fenotípicos sistêmicos, afetando principalmente os tecidos ósseo, ocular e cardiovascular, sendo este último o mais preocupante, responsável pela redução da expectativa de vida devido à formação de aneurismas aórticos rompidos.As alterações na síntese de fibrilina-1, codificada por FBN1, não alteram somente o arranjo da matriz extracelular através da fragmentação das fibras elásticas. As células que constituem os vasos também são afetadas causando maior rigidez vascular, principalmente as células endoteliais, que devido à sua posição anatômica se tornam mais vulneráveis aos impactos do fluxo sanguíneo em um tecido enfraquecido. O endotélio, além de ser responsável por regular a homeostase, atua como mediador da comunicação com as células vasculares de músculo liso e também possui funções relacionadas com sua permeabilidade e atuação em respostas imunes e inflamatórias. Num contexto patológico essas funções são prejudicadas, configurando um cenário propício para o desenvolvimento de aneurismas, que podem culminar em ruptura do vaso.Diferentes modelos foram propostos para estudo da MFS e dentre eles as hiPSC (human induced pluripotent stem cells) vem se consolidando como importante ferramenta para modelagem dessa doença. No intuito de entender os mecanismos celulares e moleculares envolvidos na MFS, nosso grupo gerou linhagens de hiPSC nas quais mutações no gene de FBN1 foram induzidas. As mutações mimetizam o modelo dominante negativo e haploinsuficiente nos quais a expressão de fibrilina-1 é diferencialmente afetada. Considerando a importância do fenótipo cardiovascular na MFS, no presente estudo pretendemos padronizar o protocolo de diferenciação das linhagens de hiPSC geradas em células endoteliais analisar os diferentes padrões de expressão de fibrilina-1 nas mesmas.

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