Estudo da modulação metabólica e funcional de macrófagos pela leptina

• Processo: 18/19338-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 22 de janeiro de 2019
• Data de Término da vigência: 29 de novembro de 2019
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia
• Pesquisador responsável: Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira
• Beneficiário: Lauar de Brito Monteiro
• Supervisor: Edward J. Pearce
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Max Planck Society, Freiburg, Alemanha
• Vinculado à bolsa: 16/23328-0 - Estudo da modulação metabólica de macrófagos pela leptina, BP.DD
• Assunto(s): Inflamação Obesidade Serina-treonina quinases TOR Imunometabolismo Fatores de crescimento Leptina Insulina
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Immunometabolism | inflammation | Leptin | Macrophage | mtor | Obesity | Imunometabolismo

Resumo

Ainda não está totalmente elucidado como condições patológicas com excesso de nutrientes (glicose e lipídios) e fatores de crescimento (leptina, insulina) na obesidade e resistência à insulina podem modular a função metabólica das células imunes. A leptina é uma adipocina produzida pelo tecido adiposo e regula a ingestão de alimentos. A concentração de leptina indica a quantidade de energia disponível para ser usada pelo organismo. A associação entre obesidade e outras condições inflamatórias/autoimunes tem sido sugerida em vários estudos observacionais. Na obesidade, a concentração de leptina é encontrada elevada, e esses valores diminuem durante a desnutrição. A leptina ativa a via de STAT3 e também a sinalização PI3K/AKT. A via PI3K/AKT resulta na ativação de mTOR, uma quinase intracelular que detecta o estado nutricional e metabólico da célula. Animais deficientes em leptina ou receptor de leptina apresentam diversas alterações metabólicas e imunológicas. A sinalização da leptina resulta na diferenciação de células TCD4 para um perfil proinflamatório, com células Th17 circulantes aumentadas. Da mesma forma, essa sinalização suprime o perfil anti-inflamatório bloqueando a diferenciação de células T reguladoras (Treg). Em camundongos e humanos obesos, observa-se uma mudança para um perfil pró-inflamatório (M1) em macrófagos residentes do tecido adiposo (ATMs) e em camundongos magros e humanos há uma predominância de macrófagos anti-inflamatórios (M2). É possível que a leptina regule indiretamente a polarização dos macrófagos, uma vez que a suplementação in vitro de leptina durante a ativação de macrófagos induz a produção de quantidades aumentadas de citocinas pró-inflamatórias. Neste projeto, usaremos um modelo de obesidade para a indução de inflamação sistêmica de baixo grau em animais com uma deleção específica do receptor de leptina em células mielóides. O mecanismo pelo qual a leptina, através da ativação de mTOR, regula o metabolismo das ATMs ainda é desconhecido. Utilizando abordagens baseadas em espectrometria de massa, pretendemos identificar vias metabólicas associadas à ativação e função de macrófagos. A compreensão dos mecanismos imunometabólicos envolvidos na patogênese dessas doenças pode levar à descoberta de novas vias induzidas pela inflamação dependentes de metabolismo, bem como novas abordagens terapêuticas.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MONTEIRO, LAUAR DE BRITO; PRODONOFF, JULIANA SILVEIRA; DE AGUIAR, CRISTHIANE FAVERO; CORREA-DA-SILVA, FELIPE; CASTOLDI, ANGELA; BAKKER, NIKKI VAN TEIJLINGEN; DAVANZO, GUSTAVO GASTAO; CASTELUCCI, BIANCA; PEREIRA, JESSICA APARECIDA DA SILVA; CURTIS, JONATHAN; et al. Leptin Signaling Suppression in Macrophages Improves Immunometabolic Outcomes in Obesity. Diabetes, v. 71, n. 7, p. 16-pg., 2022-07-01. (13/07607-8, 19/06372-3, 18/19338-5, 16/23328-0, 19/25973-8, 20/16030-0, 19/19435-3)