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Impacto da depleção da proteína prion celular na modulação de vias de sinalização e expressão de proteínas prion-like na biologia de células-tronco de glioblastoma

Processo: 18/19517-7
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
Vigência (Início): 25 de janeiro de 2019
Vigência (Término): 24 de setembro de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Marilene Hohmuth Lopes
Beneficiário:Mariana Brandão Prado
Supervisor no Exterior: Martin Duennwald
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa : Western University , Canadá  
Vinculado à bolsa:17/26158-0 - Proteína príon como um regulador de stemness em células-tronco de glioblastoma: seu papel na formação e função de plataformas multiprotéicas de sinalização, BP.DD
Assunto(s):Neoplasias   Glioblastoma

Resumo

O Glioblastoma Multiforme (GBM) é um tumor formado por células da glia, sendo o tipo mais comum e agressivo de glioma, com altas taxas de reincidência e óbito. Estudos revelam que o GBM é mantido por uma subpopulação celular com características de células-tronco, as células-tronco de glioblastoma (CTGs). Estas células se autorrenovam, promovem a angiogênese e a invasão, além de serem quimio e radio resistentes. Deste modo, as CTGs apresentam significativo potencial como alvo terapêutico contra glioblastomas. Estudos recentes mostram que a proteína prion celular (PrPC) emerge como fator chave na manutenção do GBM e CTGs. A PrPC possuí um importante papel como scaffold protein, sendo capaz de interagir com diversas outras proteínas da membrana e da matriz extracelular, formando complexos capazes de regular diferentes funções da célula tumoral. Em especial, PrPC co-localiza e é co-expresso com CD44 (uma glicoproteína envolvida em interações célula-célula) em tumores de mama resistentes a tratamento. Dados recentes do nosso grupo sugerem PrPC como ligante de CD133 capaz de modular seu tráfego intracelular em GBM e, consequentemente, sua função. Muitas doenças neurodegenerativas apresentam proteínas mal dobradas que se propagam de uma maneira prion-like, como TDP-43 e SOD1, as quais estão associadas a esclerose lateral amiotrófica. Interessantemente, assim como PrPC, essas proteínas também estão modulando a biologia de tumores. TDP-43 está envolvida com a migração e sobrevivência em células de câncer de pulmão. SOD1 está envolvida na regulação de resistência oxidativa e genes de reparo, e em tumores promove crescimento e resistência a apoptose em células de câncer de pulmão. Diante das similaridades entre essas proteínas e a capacidade de PrPC recrutar e interagir com proteínas implicadas em stemness, propomos nesse estudo avaliar as vias de sinalização moduladas por PrPC e seus parceiros no estado indiferenciado das CTGs e o impacto de proteínas prion-like nesse processo.