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Barreira hematoencefálica - um novo paradigma no tratamento da hipertensão

Processo: 17/22156-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2018
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Lisete Compagno Michelini
Beneficiário:Hiviny de Ataides Raquel
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:18/14544-6 - Barreira hematoencefálica: um novo paradigma no tratamento da hipertensão, AP.TEM
Assunto(s):Barreira hematoencefálica   Treinamento aeróbio   Angiotensina II   Fisiologia cardiovascular   Insuficiência cardíaca   Hipertensão   Microglia

Resumo

A disfunção autonômica resultando em ativação do sistema renina-angiotensina plasmático e tecidual é um dos principais condicionantes dos efeitos deletérios da hipertensão arterial. Em áreas encefálicas de controle autonômico a elevada disponibilidade de angiotensina II (Ang II) ativa diversas vias de sinalização intracelular as quais aumentam a atividade neuronal resultando na simpatoexcitação característica de hipertensão neurogênica. Além dos efeitos da Ang II sintetizada localmente ou circulante (agindo em receptores localizados no endotélio de vasos encefálicos), Stern e cols. identificaram recentemente em hipertensos crônicos lesão da barreira hematoencefálica (BHE) em áreas autonômicas, o que permitia o acesso de Ang II plasmática a essas áreas normalmente protegidas pela barreira, potencializando seus efeitos deletérios. Frente a estes achados e sendo nossa linha de pesquisa voltada à identificação e à correção dos mecanismos centrais desencadeantes da disfunção autonômica na hipertensão, buscamos avaliar a inter-relação entre BHE e controle autonômico. Em SHR (melhor modelo experimental de hipertensão primária ou neurogênica) verificamos que; i) a disfunção da BHE e o desequilíbrio autonômico estão ausentes na fase pré-hipertensiva, mas manifestos na fase crônica da hipertensão, ii) o treinamento aeróbio iniciado nesta fase era eficaz em corrigir a disfunção da BHE e o desequilíbrio autonômico, iii) esses efeitos eram bloqueados pela infusão intracerebroventricular simultânea da Ang II (Buttler et al, 2017). Não há na literatura informações sobre os mecanismos pelos quais a hipertensão e/ou a Ang II prejudicam o funcionamento da BHE e muito menos se sabe sobre a potencialidade do treinamento aeróbio em corrigir a lesão da BHE, o que pretendemos investigar neste projeto. BHE é uma barreira seletiva entre a circulação sistêmica e o sistema nervoso central formada por um sistema celular complexo composto por células endoteliais fortemente unidas por junções oclusivas (limitantes do transporte paracelular, permitindo apenas a transcitose), membrana basal, pericitos e podócitos dos astrócitos (que envolvem os capilares cerebrais) A micróglia, embora não participando estruturalmente da BHE, modifica sua função pela síntese/liberação local de citocinas pró-inflamatórias, principalmente em estádios hipertensivos. É nossa hipótese de trabalho que a hipertensão e/ou a Ang II lesam a BHE enquanto que o treinamento aeróbio corrige sua disfunção por alterar a expressão de um (ou mais) constituintes da BHE, a inter-relação entre os mesmos e/ou os mecanismos de transporte paracelular e transcelular entre o plasma e o parênquima cerebral. São, portanto, nossos objetivos avaliar em áreas autonômicas (núcleo paraventricular do hipotálamo, núcleo do trato solitário e bulbo rostroventrolateral) de SHR e respectivos controles os efeitos da elevada pressão, da disponibilidade de Ang II e do treinamento aeróbio sobre: 1) a permeabilidade da BHE, 2) a expressão genica/proteica dos diferentes constituintes da BHE, 3) a estrutura e ultraestrutura da BHE, 4) a funcionalidade da BHE em alterar o transporte paracelular e a transcitose, 5) o simultâneo controle autonômico da circulação. Ainda para se investigar se as alterações induzidas pelo treinamento são específicas aos SHR ou generalizadas na hipertensão arterial, analisaremos a permeabilidade, a expressão/funcionalidade dos constituintes da BHE e os mecanismos de transporte endotelial em um modelo de hipertensão secundária- a hipertensão renovascular 2 Rins-1 Clip.A importância deste projeto reside no fato de desconhecermos o papel desempenhado pela BHE na adequada perfusão do Sistema Nervoso Central, as consequências determinadas pela presença de lesão na hipertensão crônica, bem como podermos identificar uma conduta terapêutica para melhorar/reverter seus efeitos deletérios, com benefícios substanciais aos portadores de hipertensão.

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
RAQUEL, HIVINY DE ATAIDES; SOUZA GUAZELLI, CARLA FABIANA; VERRI JR, WALDICEU A.; MICHELINI, LISETE C.; MARTINS-PINGE, MARLI CARDOSO. Swimming training reduces iNOS expression, augments the antioxidant defense and reduces sympathetic responsiveness in the rostral ventrolateral medulla of normotensive male rats. Brain Research Bulletin, v. 170, p. 225-233, MAY 2021. Citações Web of Science: 0.

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