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Participação do metabolismo de aldeídos no estabelecimento da cardiomiopatia induzida por doxorrubicina: efeito preventivo e terapêutico da Alda-1

Processo: 18/14491-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de outubro de 2018
Vigência (Término): 30 de setembro de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Pesquisador responsável:Patricia Chakur Brum
Beneficiário:Thiago Nunes de Menezes
Instituição-sede: Escola de Educação Física e Esporte (EEFE). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:15/22814-5 - Câncer e coração: novos paradigmas de diagnóstico e tratamento, AP.TEM
Assunto(s):Estresse oxidativo   Cardiotoxicidade   Cardiologia

Resumo

A doxorrubicina é um antibiótico com alta eficácia no tratamento do câncer, entretanto, ela pode provocar cardiotoxicidade, limitando muitas vezes a sua utilização na clínica. Esta droga pode aumentar em até 20% a chance de o paciente desenvolver cardiomiopatia ou mesmo insuficiência cardíaca, e os mecanismos fisiopatológicos envolvidos ainda são controversos. Acredita-se que o estabelecimento do dano cardíaco induzido pela doxorrubicina ocorre pela sua interferência negativa no metabolismo mitocondrial, resultando em acúmulo de radicais livres e consequente produção de aldeídos altamente reativos e cardiotóxicos. Até o momento não existem terapias capazes de abolir ou minimizar os efeitos cardiotóxicos da doxorrubicina e, portanto, a descoberta de alternativas terapêuticas capazes de bloquear a disfunção metabólica cardíaca induzida pela doxorrubicina é de extrema importância. A ativação seletiva da enzima mitocondrial aldeído desidrogenase 2 (ALDH2), a qual é responsável por remover aldeídos cardiotóxicos, é capaz de reduzir o estresse de aldeídos cardíaco, restaurando o metabolismo mitocondrial, minimizando o estresse oxidativo e melhorando a função cardíaca de ratos com insuficiência cardíaca. Considerando a ausência de estratégias farmacológicas efetivas contra o problema exposto, nossa proposta consiste em avaliar o potencial terapêutico da ativação farmacológica sustentada da ALDH2 (utilizando Alda-1) na prevenção e tratamento da cardiotoxicidade induzida por doxorrubicina. Os resultados obtidos poderão abrir uma nova perspectiva no desenvolvimento de ferramentas que anulem ou minimizem os efeitos deletérios da doxorrubicina no coração.