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Educação plaquetária e metástase: relevância da LMWPTP e vesículas extracelulares no Câncer Colorretal

Processo: 18/03593-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2018
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Enzimologia
Pesquisador responsável:Carmen Veríssima Ferreira
Beneficiário:Stefano Piatto Clerici
Instituição-sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:15/20412-7 - Proteína tirosina fosfatase de baixo peso molecular em câncer de cólon retal: da bancada à geração de produto, AP.TEM
Assunto(s):Transdução de sinais   Neoplasias colorretais   Metástase   Vesículas extracelulares   Proteínas tirosina fosfatases   Microambiente tumoral   Tromboembolismo

Resumo

Em torno de 15-20% dos casos de Câncer Colorretal evoluem para metástases em outros órgãos reduzindo a eficiência dos esquemas terapêuticos atuais e reduzindo a sobrevida dos pacientes. Nos últimos anos, grupos de pesquisa têm-se voltado ao estudo da contribuição das vesículas extracelulares (EVs) no processo tumoral. EVs deixaram de ser entendidas como reservatórios para proteínas indesejadas e passaram a serem consideradas como importantes estruturas carreadoras de diversas biomoléculas como lipídeos, proteínas e fatores oncogênicos, além de ser comprovadamente um meio de comunicação célula-célula. Com base nisso, no projeto de mestrado (processo FAPESP n° 2016/02770-6), verificamos que a proteína tirosina fosfatase de baixo peso molecular (LMWPTP) modula positivamente a biogênese de EVs e que esta produção também tem correlação positiva com a agressividade de Células de Câncer Colorretal (CRC). Outros achados interessantes foram a identificação tanto do RNAm quanto da proteína LMWPTP em EVs, por nosso grupo e pelo grupo do professor Yong Song Gho, respectivamente. Mais recentemente, dados obtidos no projeto temático (Processo FAPESP n° 2015/20412-7) mostraram que células de CRC com maior quantidade da LMWPTP apresentam maior eficiência para formação de trombos mistos (plaquetas-células tumorais). Diante destes achados e tendo em vista que também reportamos que esta fosfatase tem participação crítica no processo de metástase e resistência de diferentes tipos de tumores, tanto sólidos quanto hematopoiéticos, surgiu o seguinte questionamento: A LMWPTP presente nas EVs derivadas de células tumorais de CRC poderia educar as plaquetas, mesmo antes do início do processo metastático, e consequentemente, promover a liberação de fatores pró-metastáticos e pró-trombogênicos? Cabe aqui mencionar que apesar da importância da interação de plaquetas com células tumorais para a metástase já ser conhecida, os aspectos moleculares deste processo, bem como os mecanismos pelos quais um tumor afeta a função plaquetária, ainda precisam ser esclarecidos. Dessa maneira, os objetivos gerais desse projeto de pesquisa são: a) averiguar se EVs derivadas de células de CRC contendo alto e baixo nível da LMWPTP e EVs bioengenheiradas contendo LMWPTP-GFP são capazes de modular a função plaquetária, do ponto de vista de agregação e metabolismo (vias de sinalização plaquetária); b) averiguar se EVs carreando a LMWPTP acarretam em alteração fenotípica e morfológicas de células do microambiente tumoral (fibroblastos e células endoteliais); c) avaliar se a inibição química da LMWPTP diminui a eficiência de produção das EVs pelas células CRC; d) avaliar se a inibição química da LMWPTP afeta a função/reatividade plaquetária. Os dados obtidos podem demonstrar um novo aspecto molecular que suporta a importância da LMWPTP como um dos mediadores chaves da disseminação hematogênica das células CRC. Além disso, será possível mostrar se esta enzima além de atuar intra-célula tumoral promovendo maior capacidade de migração e resistência, também é capaz de "educar" plaquetas e células do microambiente em prol do tumor, ou seja, almejamos provar a hipótese que a LMWPTP de células tumorais é liberada pelas mesmas, para preparar o ambiente em prol da iniciação e desenvolvimento de metástase no CRC. Outro aspecto relevante será a investigação se a LMWPTP pode ter contribuição no processo de tromboembolismo, uma vez que em pacientes oncológicos essa afecção é responsável por altas taxas de morbidade e mortalidade. (AU)

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