Educação plaquetária e metástase: relevância da LMWPTP e vesículas extracelulares no Câncer Colorretal

• Processo: 18/03593-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Vigência (Início): 01 de novembro de 2018
• Vigência (Término): 31 de agosto de 2021
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Enzimologia
• Pesquisador responsável: Carmen Veríssima Ferreira
• Beneficiário: Stefano Piatto Clerici
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 15/20412-7 - Proteína tirosina fosfatase de baixo peso molecular em câncer de cólon retal: da bancada à geração de produto, AP.TEM
• Assunto(s): Transdução de sinais Neoplasias colorretais Metástase Vesículas extracelulares Proteínas tirosina fosfatases Microambiente tumoral Tromboembolismo
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer colorretal | microambiente tumoral | Proteína tirosina fosfatase de baixo peso molecular | Tromboembolismo | Tumor-educated platelets | vesículas extracelulares | Transdução de Sinal

Resumo

Em torno de 15-20% dos casos de Câncer Colorretal evoluem para metástases em outros órgãos reduzindo a eficiência dos esquemas terapêuticos atuais e reduzindo a sobrevida dos pacientes. Nos últimos anos, grupos de pesquisa têm-se voltado ao estudo da contribuição das vesículas extracelulares (EVs) no processo tumoral. EVs deixaram de ser entendidas como reservatórios para proteínas indesejadas e passaram a serem consideradas como importantes estruturas carreadoras de diversas biomoléculas como lipídeos, proteínas e fatores oncogênicos, além de ser comprovadamente um meio de comunicação célula-célula. Com base nisso, no projeto de mestrado (processo FAPESP n° 2016/02770-6), verificamos que a proteína tirosina fosfatase de baixo peso molecular (LMWPTP) modula positivamente a biogênese de EVs e que esta produção também tem correlação positiva com a agressividade de Células de Câncer Colorretal (CRC). Outros achados interessantes foram a identificação tanto do RNAm quanto da proteína LMWPTP em EVs, por nosso grupo e pelo grupo do professor Yong Song Gho, respectivamente. Mais recentemente, dados obtidos no projeto temático (Processo FAPESP n° 2015/20412-7) mostraram que células de CRC com maior quantidade da LMWPTP apresentam maior eficiência para formação de trombos mistos (plaquetas-células tumorais). Diante destes achados e tendo em vista que também reportamos que esta fosfatase tem participação crítica no processo de metástase e resistência de diferentes tipos de tumores, tanto sólidos quanto hematopoiéticos, surgiu o seguinte questionamento: A LMWPTP presente nas EVs derivadas de células tumorais de CRC poderia educar as plaquetas, mesmo antes do início do processo metastático, e consequentemente, promover a liberação de fatores pró-metastáticos e pró-trombogênicos? Cabe aqui mencionar que apesar da importância da interação de plaquetas com células tumorais para a metástase já ser conhecida, os aspectos moleculares deste processo, bem como os mecanismos pelos quais um tumor afeta a função plaquetária, ainda precisam ser esclarecidos. Dessa maneira, os objetivos gerais desse projeto de pesquisa são: a) averiguar se EVs derivadas de células de CRC contendo alto e baixo nível da LMWPTP e EVs bioengenheiradas contendo LMWPTP-GFP são capazes de modular a função plaquetária, do ponto de vista de agregação e metabolismo (vias de sinalização plaquetária); b) averiguar se EVs carreando a LMWPTP acarretam em alteração fenotípica e morfológicas de células do microambiente tumoral (fibroblastos e células endoteliais); c) avaliar se a inibição química da LMWPTP diminui a eficiência de produção das EVs pelas células CRC; d) avaliar se a inibição química da LMWPTP afeta a função/reatividade plaquetária. Os dados obtidos podem demonstrar um novo aspecto molecular que suporta a importância da LMWPTP como um dos mediadores chaves da disseminação hematogênica das células CRC. Além disso, será possível mostrar se esta enzima além de atuar intra-célula tumoral promovendo maior capacidade de migração e resistência, também é capaz de "educar" plaquetas e células do microambiente em prol do tumor, ou seja, almejamos provar a hipótese que a LMWPTP de células tumorais é liberada pelas mesmas, para preparar o ambiente em prol da iniciação e desenvolvimento de metástase no CRC. Outro aspecto relevante será a investigação se a LMWPTP pode ter contribuição no processo de tromboembolismo, uma vez que em pacientes oncológicos essa afecção é responsável por altas taxas de morbidade e mortalidade. (AU)

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

ROCHA-BRITO, KARIN J. P.; CLERICI, STEFANO PIATTO; CORDEIRO, HELON GUIMARAES; SCOTA FERREIRA, AMANDA PETRINA; BARRETO FONSECA, EMANUELLA MARIA; GONCALVES, PAOLA R.; ABRANTES, JULIA LAURA F.; MILANI, RENATO; MASSARO, RENATO RAMOS; MARIA-ENGLER, SILVYA STUCHI; et al. uercetin increases mitochondrial proteins (VDAC and SDH) and downmodulates AXL and PIM-1 tyrosine kinase receptors in NRAS melanoma cell. Biological Chemistry, v. 403, n. 3, DEC 2021. (17/04926-6, 18/03593-6, 15/20412-7)

FARIA, ALESSANDRA V. S.; FONSECA, EMANUELLA MARIA BARRETO; CORDEIRO, HELON GUIMARAES; CLERICI, STEFANO PIATTO; FERREIRA-HALDER, CARMEN VERISSIMA. Low molecular weight protein tyrosine phosphatase as signaling hub of cancer hallmarks. CELLULAR AND MOLECULAR LIFE SCIENCES, v. 78, n. 4, p. 1263-1273, FEB 2021. (17/08119-8, 15/11433-0, 18/03593-6)

DE SOUZA OLIVEIRA, PATRICIA F.; FARIA, ALESSANDRA V. S.; CLERICI, STEFANO P.; AKAGI, ERICA M.; CARVALHO, HERNANDES F.; JUSTO, GISELLE Z.; DURAN, NELSON; FERREIRA-HALDER, CARMEN, V. Violacein negatively modulates the colorectal cancer survival and epithelial-mesenchymal transition. Journal of Cellular Biochemistry, v. N/A, p. 12-pg., 2022-06-06. (17/16625-0, 18/03593-6, 14/50938-8, 20/04409-4, 17/08119-8)

CLERICI, STEFANO PIATTO; DE SOUZA OLIVEIRA, PATRICIA FERNANDES; AKAGI, ERICA MIE; CORDEIRO, HELON GUIMARAES; AZEVEDO-MARTINS, JORDANA MARIA; DE SOUSA FARIA, ALESSANDRA VALERIA; FERREIRA-HALDER, CARMEN VERISSIMA. A comprehensive review on the role of protein tyrosine phosphatases in gastric cancer development and progression. Biological Chemistry, v. 402, n. 6, p. 663-674, MAY 2021. (17/08119-8, 17/16625-0, 15/20412-7, 18/03593-6)

FARIA, ALESSANDRA V. S.; FONSECA, EMANUELLA M. B.; FERNANDES-OLIVEIRA, PATRICIA DE S.; DE LIMA, TANES I.; CLERICI, STEFANO P.; JUSTO, GISELLE Z.; SILVEIRA, LEONARDO R.; DURAN, NELSON; FERREIRA-HALDER, CARMEN, V. Violacein switches off low molecular weight tyrosine phosphatase and rewires mitochondria in colorectal cancer cells. BIOORGANIC CHEMISTRY, v. 127, p. 9-pg., 2022-07-16. (17/08119-8, 20/04409-4, 15/20412-7, 15/11433-0, 18/03593-6)

FARIA, ALESSANDRA V. S.; CLERICI, STEFANO P.; DE SOUZA OLIVEIRA, PATRICIA F.; QUEIROZ, KARLA C. S.; PEPPELENBOSCH, MAIKEL P.; FERREIRA-HALDER, CARMEN V.. LMWPTP modulates the antioxidant response and autophagy process in human chronic myeloid leukemia cells. Molecular and Cellular Biochemistry, v. 466, n. 1-2, p. 83-89, MAR 2020. (18/03593-6, 17/08119-8, 15/20412-7)

CLERICI, STEFANO PIATTO; PEPPELENBOSCH, MAIKEL; FUHLER, GWENNY; CONSONNI, SILVIO ROBERTO; FERREIRA-HALDER, CARMEN VERISSIMA. Colorectal Cancer Cell-Derived Small Extracellular Vesicles Educate Human Fibroblasts to Stimulate Migratory Capacity. FRONTIERS IN CELL AND DEVELOPMENTAL BIOLOGY, v. 9, JUL 15 2021. (15/20412-7, 18/03593-6)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

CLERICI, Stefano Piatto. Vesículas extracelulares em células de câncer colorretal: secreção não convencional da proteína tirosina fosfatase de baixo peso molecular e ação sobre fibroblastos humanos = Extracellular vesicles in colorectal cancer cells : the unconventional secretion of low molecular weight protein tyrosine phosphatase and action in human fibroblasts. 2021. Tese de Doutorado - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia Campinas, SP.