Estudo de biomarcadores de resposta ao cetuximabe e perspectivas do uso de combi-moléculas anti-EGFR em tumores sólidos

• Processo: 17/22305-9
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Vigência (Início): 01 de novembro de 2018
• Vigência (Término): 07 de fevereiro de 2021
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Rui Manuel Vieira Reis
• Beneficiário: Izabela Natalia Faria Gomes
• Instituição-sede: Hospital do Câncer de Barretos. Fundação Pio XII (FP). Barretos , SP, Brasil
• Assunto(s): Oncologia experimental Biomarcadores tumorais Receptor do fator de crescimento epidérmico Anticorpos monoclonais Anticarcinógenos

Resumo

O receptor do fator de crescimento epidermoíde (EGFR) é uma importante proteína cuja ativação leva à sinalização de vias intracelulares que atuam diretamente na proliferação, migração e sobrevivência celular. O cetuximabe (CTX) é um anticorpo monoclonal anti-EGFR, que foi aprovado para o tratamento de pacientes com Carcinoma de Células Escamosas de Cabeça e Pescoço (CCECP) e colorretal metastático (CCRm). Entretanto, até o presente momento não existe nenhum biomarcador preditivo de resposta ao CTX para pacientes CCECP, impossibilitando a seleção de pacientes que poderiam se beneficiar deste agente. Resultados preliminares de nosso grupo, onde foram construídas linhagens CCECP resistentes ao cetuximabe, tem revelado que o fenótipo resistente pode estar relacionando a superexpressão de genes relacionados com a sinalização EGFR, MAPK e mTOR e a repressão dos genes envolvidos na via WNT. Além disso, considerando-se os problemas devido à resistência adquirida e a comunicação cruzada intracelular, o design das "combi-moléculas", se mostra uma promissora estratégia para o desenvolvimento racional de novas drogas anticâncer. Esses novos compostos conseguem alvejar o DNA genômico e ao mesmo tempo bloqueiam a sinalização mediada pelo EGFR. Esse novo conceito em drogas foi desenvolvido pelo Prof. Jean-Claude (MCGill University) co-orientador do presente trabalho. Assim, este projeto tem por objetivos encontrar biomarcadores preditivos de resposta ao CTX em linhagens CCECP resistentes e avaliar a atividade antineoplásica das "combi-moléculas" em tumores sólidos. Para atingir esses objetivos será avaliado o número de cópias de DNA, perfil de expressão de RNA e microRNA´s, metilação e presença de mutações. Também será utilizado ensaios funcionais para validação dos biomarcadores e caracterização da atividade antineoplásica das "combi-moléculas in vitro e in vivo. Este trabalho permitirá, portanto, encontrar biomarcadores preditivos de resposta ao CTX, que poderão ser utilizados na prática clínica para seleção de pacientes bem como identificar e avaliar o efeito de novas drogas anticâncer, baseado nas no conceito das "combi-moléculas", para o tratamento de tumores sólidos. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

ALVES, ANA LAURA V.; GOMES, IZABELA N. F.; CARLONI, ADRIANA C.; ROSA, MARCELA N.; DA SILVA, LUCIANE S.; EVANGELISTA, ADRIANE F.; REIS, RUI MANUEL; SILVA, VIVIANE ALINE O.. Role of glioblastoma stem cells in cancer therapeutic resistance: a perspective on antineoplastic agents from natural sources and chemical derivatives. STEM CELL RESEARCH & THERAPY, v. 12, n. 1, MAR 24 2021. (17/22305-9, 19/05142-4)

DE MENEZES, WEDER PEREIRA; OLIVEIRA SILVA, VIVIANE ALINE; FARIA GOMES, IZABELA NATALIA; ROSA, MARCELA NUNES; CORCOLL SPINA, MARIA LUISA; CARLONI, ADRIANA CRUVINEL; VIEIRA ALVES, ANA LAURA; MELENDEZ, MATIAS; ALMEIDA, GISELE CARAVINA; DA SILVA, LUCIANE SUSSUCHI; et al. Loss of 5 `-Methylthioadenosine Phosphorylase (MTAP) is Frequent in High-Grade Gliomas; Nevertheless, it is Not Associated with Higher Tumor Aggressiveness. CELLS, v. 9, n. 2, FEB 2020. (16/18907-0, 17/22305-9, 16/06833-2)