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Planejamento e síntese de inibidores covalentes para a proteína quinase ttk

Processo: 18/23322-7
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de março de 2019
Vigência (Término): 29 de fevereiro de 2020
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química
Pesquisador responsável:Katlin Brauer Massirer
Beneficiário:Ricardo Augusto Massarico Serafim
Supervisor no Exterior: Stefan Laufer
Instituição-sede: Centro de Biologia Molecular e Engenharia Genética (CBMEG). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Local de pesquisa : Eberhard Karls Universität Tübingen, Alemanha  
Vinculado à bolsa:16/25320-6 - Planejamento e síntese de inibidores para proteínas quinases subexploradas relacionadas com RNA e epigenética, BP.PD
Assunto(s):Química médica   Sondas químicas

Resumo

As proteínas quinases compreendem uma grande família de proteínas responsáveis pela fosforilação dependente de ATP. Este evento representa o principal mecanismo de sinalização pós-traducional, controlando a maioria dos processos celulares humanos. O genoma humano possui aproximadamente 550 proteínas quinases (quinoma), mas apenas cerca de 15% foram extensivamente estudadas, mostrando a necessidade de expandir o desenvolvimento de inibidores de quinase na indústria farmacêutica e acadêmica. Considerando a importância da proteína quinase TTK para muitos tipos de cânceres e que a TTK é um alvo atraente para o desenvolvimento de inibidores covalentes, o objetivo deste projeto é planejar e sintetizar os primeiros inibidores covalentes para a proteína quinase TTK utilizando a abordagem baseada na estrutura do alvo. Os modelos iniciais foram escolhidos com base em análises computacionais prévias utilizando todas as estruturas co-cristalográficas da TTK disponíveis no Protein Data Bank (PDB), a estrutura do inibidor covalente BLU9931 em complexo com a estruturalmenmte similar proteína quinase FGFR4, e a geometria do grupo substituído na posição orto em direção ao sítio nucleofílico (Cys604). A acrilamida será o centro eletrofílico a ser usada inicialmente, a qual pode ser substituída se a avaliação de outros grupos funcionais eletrofílicos for necessária. A determinação da inibição covalente, assim como a cristalografia dos complexos ligante-alvo e os ensaios biológicos/celulares serão realizadas no Structural Genomics Consortium - SGC/UNICAMP. Nossa expectativa é da geração de inibidores altamente potentes e seletivos e publicá-los no contexto de ciência aberta do SCG (PITE FAPESP 2013/50724-5).

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