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Novas estratégias e alvos terapêuticos explorando o microambiente tumoral através de modelos in vivo de meduloblastoma subgrupo SHH e group 3

Processo: 18/20635-4
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de fevereiro de 2019
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2020
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Saúde Materno-infantil
Pesquisador responsável:Luiz Gonzaga Tone
Beneficiário:Gustavo Alencastro Veiga Cruzeiro
Supervisor no Exterior: Rakesh K Jain
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Local de pesquisa : Massachusetts General Hospital, Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:17/06511-8 - Investigação do complexo Smad2/3-YAP como fator quimioresistente em meduloblastoma SHH TP53 mutante, BP.PD
Assunto(s):Meduloblastoma   Microambiente tumoral   Oncogenética

Resumo

Além da cirurgia, as opções de tratamento padrão para o meduloblastoma incluem radioterapia e quimioterapia, que induzem efeitos adversos graves e comprometem a qualidade de vida em pacientes pediátricos. O meduloblastoma Sonic Hedgehog SHH e Grupo 3 (MYC) MB são agressivos e possuem prognóstico ruim. Estes dois subgrupos também têm a barreira hematoencefálica (BHC) que limita a penetração do fármaco. Adicionalmente, alvos permissivos a inibição farmacológica que estão envolvidos com o microambiente tumoral do meduloblastoma, ainda não foram identificados. Portanto, a proposta é desenvolver um tratamento eficaz para meduloblastoma que promova resposta duradoura, com taxas de morbidade minimizada.O direcionamento de tratamentos para atuar no estroma do tumor pode se mostrar vantajoso uma vez que está elucidado o papel crítico do microambiente tumoral na progressão do meduloblastoma, na imunossupressão e na resistência ao tratamento. Foi descrito que a radiação não tóxica de dose reduzida interrompe a barreira hematoencefálica e aumenta a permeabilidade nos vasos cerebrais. (1) A estratégia terapêutica proposta é: combinação da inibição de YAP ou STAT3 (freqüentemente superexpresso no subgrupo SHH e meduloblastomas, respectivamente, e promotores da tumorigênese) combinado à radioterapia de dose reduzida (que permite maior permeabilidade ao fármaco via desintegração parcial de BHC e estimulação do sistema imunológico) in vivo -o método não é apenas inovador, mas tem o potencial de melhorar drasticamente o tratamento meduloblastoma (2,3,4). A proposta também elucidará se a radiação mínima pode sensibilizar os tumores de meduloblastomas SHH e grupo 3 MYC aos inibidores de YAP e STAT3, reduzindo assim os efeitos colaterais prejudiciais de dosagens de radiação padrão. Esta estratégia de redução da dose de radiação, contrabalançada pela terapia alvo não-tóxica de inibição STAT3 é 1) inovadora e relevante para o tratamento do meduloblastoma assim como 2) é informativa sobre o projeto de um ensaio clínico fase I / II multi-institucional. A equipe do Hospital Geral de Massachussetts (MGH) / Harvard Medical School possui a especialização e os colaboradores adequados para traduzir rapidamente esses achados de maneira eficiente para melhorar o resultado do tratamento nesse devastador câncer cerebral pediátrico (5,6).

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre a bolsa:
Nova tecnologia permite classificar o tumor cerebral mais comum em crianças 
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