Inibição de via não canônica da ativação do NFºB pode reduzir HbA1c e esteatose hepática em pacientes portadores de Diabetes mellitus tipo 2

• Processo: 18/15960-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Pesquisa
• Data de Início da vigência: 11 de fevereiro de 2019
• Data de Término da vigência: 10 de fevereiro de 2020
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Maria Cristina Foss de Freitas
• Beneficiário: Maria Cristina Foss de Freitas
• Pesquisador Anfitrião: Elif Oral
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Michigan, Estados Unidos
• Assunto(s): Diabetes mellitus tipo 2 Fígado gorduroso Endocrinologia Inflamação Resistência à insulina
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Diabetes Mellitus tipo 2 | espressão gênica | Esteatose Hepática | Inflamação | NFkapaB | resistência insulínica | Endocrinologia

Resumo

Obesidade e diabetes tipo 2 atingiram proporções epidêmicas e os mecanismos pelos quais a obesidade leva à resistência à insulina e diabetes tipo 2 permanecem sem solução. As terapias existentes não cobrem efetivamente as necessidades de todos os pacientes e à medida que a capacidade de armazenamento de energia no tecido adiposo atinge seu limite, ele se espalha para o fígado, causando doença hepática gordurosa não alcoólica. Nossa proposta abordará essa interação, baseando-se em observações de que a via do IKKµ e o TBK1 são importantes reguladores fisiológicos do balanço energético. Assim, pode haver grande valor clínico em modular esses reguladores para tratar essas condições clínicas. Recentemente, foi descrito que fatores não canônicos ativados pelo NFºB, Tbk1 e Ikbke, estão aumentados tanto no nível de RNAm quanto no nível de proteína nos adipócitos de camundongos em dieta hipergordurosa. A deleção do gene Ikbke fez com que os camundongos se tornassem parcialmente resistentes ao desenvolvimento de obesidade, resistência à insulina, esteatose hepática e inflamação. Em seguida, identificou-se que a droga amlexanox - previamente utilizada para o tratamento da asma, rinite alérgica (no Japão) e úlceras aftosas (nos EUA) - é um inibidor da via IKKµ/TBK1. A administração dessa droga a camundongos obesos produziu perda de peso reversível, melhorou a sensibilidade à insulina, reduziu a inflamação, reduziu a glicose e atenuou a esteatose hepática. Mais recentemente, em um estudo clínico randomizado, duplo cego, controlado com placebo, avaliando 42 pacientes com diabetes tipo 2 e doença hepática gordurosa não alcoólica, tratados por 12 semanas com amlexanox ou placebo, foi observado melhora clinicamente significativa na hemoglobina A1c (HbA1c) em quase 0,5% do basal, no grupo que recebeu amlexanox. Além disso, foi identificado um subgrupo que apresentou redução na HbA1c superior a 0,5% que foram caracterizados com um perfil transcricional distinto na expressão gênica em gordura subcutânea no início e em resposta ao tratamento com amlexanox. Além disso, a redução de HbA1c em pacientes tratados com amlexanox se correlacionou com níveis mais elevados de proteína C reativa (PCR). Embora não tivesse sido possível explorar a redução da esteatose hepática nesse estudo, dados preliminares sugeriram que os pacientes que responderam à droga tiveram maior redução na fração de gordura hepática medida pela ressonância magnética (de 16% para 11%). Dessa maneira, o objetivo principal deste estudo é determinar se o amlexanox induz redução sustentada da glicose e quantidade de gordura hepática. Recrutaremos 120 pacientes com diabetes tipo 2 e doença hepática gordurosa não alcoólica que apresentem controle inadequado da glicose (HbA1c> 7-9,5%), esteatose hepática (avaliada com ultrassonografia no início do estudo) e que estejam sendo tratados apenas com agentes orais ou modificação de estilo de vida. Os pacientes serão randomizados para receber amlexanox 50 mg três vezes ao dia ou placebo, por via oral, durante 6 meses. Os pacientes serão estratificados por sexo e PCR (60 serão recrutados com PCR elevada). Os pacientes serão submetidos à biópsia do tecido adiposo no início do estudo, 3 meses e 6 meses, e uma ressonância magnética do fígado no início do estudo e 6 meses. Amostras de tecido adiposo e células mononucleares de sangue periférico circulantes (PBMCs) serão estudadas quanto à expressão gênica por meio de análises de RNA-Seq antes, durante e após a exposição ao fármaco.