Planejamento, síntese e avaliação farmacológica de derivados de hidroxiuréia planejados como inibidores de histona deacetilase para Anemia Falciforme

• Processo: 18/19523-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2019
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2023
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia - Análise e Controle de Medicamentos
• Pesquisador responsável: Jean Leandro dos Santos
• Beneficiário: Aline Renata Pavan
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 21/10059-9 - Síntese e avaliação farmacológica de compostos PROTAC baseados em inibidores de HDAC para anemia falciforme, BE.EP.DR
• Assunto(s): Química farmacêutica Química médica Histona desacetilases Hidroxiureia Hemoglobina fetal Anemia falciforme
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: anemia falciforme | Hidroxiuréia | histona deacetilase | indução de HbF | Química farmacêutica e Medicinal

Resumo

A Anemia Falciforme (AF) é a doença genética hematológica mais prevalente no mundo. A escassez de fármacos e a baixa expectativa de vida dos pacientes constituem uma das faces mais cruéis da doença. Atualmente, os recursos terapêuticos disponíveis são o fármaco hidroxiuréia (HU) e a suplementação com glutamina. In vivo HU é bioconvertida a óxido nítrico, e apresenta diversos efeitos benéficos, entre os quais o aumento dos níveis de hemoglobina fetal (HbF) dos pacientes. Apesar dos efeitos benéficos, algumas características indesejadas, como mielosupressão e genetoxicidade são efeitos deletérios que limitam o uso por longos períodos. Alem disso, cerca de 1/3 dos pacientes não são responsivos ao fármaco, justificando a pesquisa de novas estratégias de tratamento contra a doença. Neste aspecto, a reativação da expressão gênica de gama-globina, e consequente produção de hemoglobina fetal (HbF) por mecanismos epigenéticos é uma valiosa intervenção terapêutica. Estudos demonstram que a inibição da histona deacetilase (HDAC), principalmente HDAC-1 e HDAC-2, mostrou ser uma estratégia promissora em promover o aumento da expressão gênica de gama-globina e a produção de HbF sem causar alteração no ciclo e proliferação celular. Neste projeto propomos a síntese e avaliação farmacológica de novos análogos de hidroxiureia planejados para apresentar adicional propriedade inibidora de histona deacetilases 1 e 2. Desta forma, os efeitos de doação de NO associados com a inibição de HDAC-1 e -2 pode produzir efeitos sinérgicos no aumento da HbF, podendo assim, representar uma nova abordagem terapêutica para tratamento da Anemia Falciforme. (AU)

Publicações científicas

(5)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

PAVAN, ALINE RENATA; DOS SANTOS, JEAN LEANDRO. Advances in Sickle Cell Disease Treatments. Current Medicinal Chemistry, v. 28, n. 10, p. 2008-2032, 2021. (18/19523-7, 15/19531-1)

PAVAN, ALINE RENATA; LOPES, JULIANA ROMANO; LIMA IMPERADOR, CARLOS HENRIQUE; CHIN, CHUNG MAN; DOS SANTOS, JEAN LEANDRO. Perspectives and challenges to discovering hemoglobin-inducing agents in Sickle Cell Disease. FRONTIERS IN MEDICINE, v. 9, p. 4-pg., 2022-09-08. (19/10746-6, 18/19523-7, 20/13279-7)

URIAS, BEATRIZ SILVA; PAVAN, ALINE RENATA; ALBUQUERQUE, GABRIELA RIBEIRO; PROKOPCZYK, IGOR MUCCILO; FERREIRA ALVES, TANIA MARA; FERREIRA DE MELO, THAIS REGINA; RODRIGUES SARTORI, GERALDO; MARTINS DA SILVA, JOAO HERMINIO; CHIN, CHUNG MAN; DOS SANTOS, JEAN LEANDRO. Optimization of Resveratrol Used as a Scaffold to Design Histone Deacetylase (HDAC-1 and HDAC-2) Inhibitors. PHARMACEUTICALS, v. 15, n. 10, p. 18-pg., 2022-10-01. (18/11079-0, 17/07789-0, 18/19523-7, 15/19531-1, 15/21252-3, 19/09456-3)

TERRONI, BARBARA; OLIVEIRA DE MORAES, LUIS HENRIQUE; PAVAN, ALINE RENATA; RODRIGUES, GERSON JHONATAN; DOS SANTOS, JEAN LEANDRO. Vascular Effects of the Fetal Hemoglobin Inducer Agent 3-(1,3-Dioxoisoindolin-2-yl) Benzyl Nitrate. PHARMACEUTICALS, v. 15, n. 11, p. 12-pg., 2022-11-01. (20/13279-7, 18/19523-7)

PAVAN, ALINE RENATA; LOPES, JULIANA ROMANO; DOS SANTOS, JEAN LEANDRO. The state of the art of fetal hemoglobin-inducing agents. EXPERT OPINION ON DRUG DISCOVERY, v. 17, n. 11, p. 15-pg., 2022-11-07. (18/19523-7, 21/10059-9, 20/13279-7, 15/19531-1, 10/12495-6, 12/50359-2, 15/21252-3)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

PAVAN, Aline Renata. Planejamento e síntese de novos inibidores e degradadores (PROteolysis TArgeting Chimera - PROTAC) de histonas deacetilases (HDACs) 1 e 2 para anemia falciforme. 2023. Tese de Doutorado - Universidade Estadual Paulista (Unesp). Instituto de Química. Araraquara Araraquara.