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Contribuição do sistema renina angiotensina na fisiopatologia do aneurisma de aorta abdominal

Processo: 18/23718-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Apoio a Jovens Pesquisadores
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2018
Vigência (Término): 30 de novembro de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia
Pesquisador responsável:Christiane Becari
Beneficiário:Christiane Becari
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:17/21539-6 - Contribuição do sistema renina angiotensina na fisiopatologia do Aneurisma de Aorta Abdominal, AP.JP
Assunto(s):Aneurisma da aorta abdominal   Doenças cardiovasculares   Angiotensina II   Sistema renina-angiotensina   Aorta   Tratamento farmacológico

Resumo

Aneurisma da aorta é uma doença progressiva caracterizada pela deterioração estrutural, expansão gradual e eventual ruptura do vaso. O tipo mais comum de aneurisma da aorta é o que acomete seu segmento abdominal. A incidência e mortalidade do aneurisma de aorta abdominal (AAA) são altas e estima-se que, atualmente, 1,5 milhões de pessoas nos Estados Unidos sejam portadores de AAA. O tratamento existente para AAA é a abordagem cirúrgica aberta convencional ou correção endovascular. Até o momento nenhum tratamento farmacológico eficaz para o tratamento de AAA foi identificado, o qual possa, portanto, inibir seu crescimento, progressão ou o risco de ruptura em seres humanos. Isto deve-se, em parte, ao desconhecimento mais aprofundado sobre os mecanismos genéticos, celulares e humorais envolvidos na fisiopatologia dos AAAs. O sistema renina angiotensina (SRA) participa de inúmeros processos fisiológicos nos sistemas cardiovascular e renal, além de ter importante papel na fisiopatologia das doenças cardiovasculares. Dados experimentais demonstraram que a infusão continua de angiotensina (Ang) II induz AAA em camundongos. Além disso, estudos experimentais e clínicos indicam que o uso dos inibidores do SRA (inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) e os antagonistas do receptor AT1 (AT1R)), podem ter um efeito na estabilização e redução do risco de ruptura de AAA. Nos últimos anos emergiu um novo paradigma onde acredita-se que dois eixos principais modulam a função do SRA: um eixo deletério composto por ECA/Ang II/AT1R, e outro eixo benéfico composto por ECA-2/Ang 1-7/MASR. Além disso, vem sendo caracterizado o papel biológico de outros componentes como Ang IV, Ang 1-9. Recentemente, o papel da Ang IV ligante do receptor AT4 foi relacionado como um fator protetor ao desenvolvimento de AAA em camundongos. Porém, grande parte desses dados que relacionam AAA e peptídeos do SRA, entre os quais a Ang II, Ang 1-7 e Ang IV, foram realizados em animais de experimentação. Pouco se sabe sobre a ação da Ang 1-9 e Ang III, bem como sobre as enzimas responsáveis pela formação destes peptídeos neste contexto. Assim, uma proposta inovadora do presente projeto de pesquisa é a investigação do papel desses importantes componentes do SRA, os quais produzem, degradam e regulam os diversos tipos de angiotensinas, no desenvolvimento de AAA. Outras enzimas além da ECA participam na geração de Ang II como, por exemplo, a quimase humana e a elastase-2 (ELA-2) de ratos e camundongos. Evidências sugerem que a quimase de mastócitos é a principal fonte de aumento de Ang II na AAA. A ELA-2 contribui na formação de Ang II em diferentes territórios vasculares em processos fisiológicos e patológicos e por isso pretendemos também estudá-la na fisiopatologia do AAA. Para isto, utilizaremos uma abordagem translacional através de modelos em camundongos e amostras de pacientes portadores, ou não, de AAA. A infiltração de células inflamatórias e a ruptura da matriz extracelular estão envolvidas na formação e progressão de AAA. Os principais componentes da matriz extracelular nos AAA são a elastina e o colágeno, e a degradação e ruptura destes componentes é um passo crítico na patogênese dos AAAs. Estudos demonstraram que um dos mecanismos pelos quais Ang II induz AAA é através da produção e aumento da atividade das metaloproteinases (MMPs; especialmente MMP-2 e MMP-9) no tecido extracelular. Além disso, a secreção de citocinas e a acumulação de células inflamatórias na parede arterial podem contribuir para o desenvolvimento de AAA. Assim, o presente projeto pretende avaliar contribuição dos componentes do SRA na fisiopatologia de AAA através de análises bioquímicas, moleculares e histológicas para investigar a participação do SRA nesta patologia. Utilizaremos amostras de pacientes atendidos e operados no HCRP-USP e modelos experimentais de camundongos (C57Bl/6 e ELA-2 knockout). (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
POLONIS, KATARZYNA; SOMPALLI, SREEJA; BECARI, CHRISTIANE; XIE, JIANG; COVASSIN, NAIMA; SCHULTE, PHILLIP J.; DRULINER, BROOKE R.; JOHNSON, RUTH A.; NARKIEWICZ, KRZYSZTOF; BOARDMAN, LISA A.; SINGH, PRACHI; SOMERS, VIREND K. Telomere Length and Risk of Major Adverse Cardiac Events and Cancer in Obstructive Sleep Apnea Patients. CELLS, v. 8, n. 5 MAY 2019. Citações Web of Science: 0.

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