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Papel das peroxiredoxinas na diferenciação de células de origem mielóide e na função de neutrófilos

Processo: 18/24333-2
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 15 de abril de 2019
Vigência (Término): 14 de abril de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Pesquisador responsável:Flavia Carla Meotti
Beneficiário:Luiz Felipe de Souza
Supervisor no Exterior: Christine Coe Winterbourn
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Local de pesquisa : University of Otago, Nova Zelândia  
Vinculado à bolsa:17/12312-8 - Papel das peroxirredoxinas na diferenciação de células leucêmicas de origem mielóide e na função dos neutrófilos, BP.PD
Assunto(s):Diferenciação celular   Neutrófilos   Peroxirredoxinas

Resumo

Os neutrófilos têm um papel central na eliminação de patógenos e defesa imune inata, mas evidências recentes deixam claro que essa não é a sua única função. Essas células podem produzir uma gama de citocinas e outros fatores que modulam a atividade de outras células imunes, e consequentemente processos inflamatórios. A grande produção de oxidantes pelos neutrófilos durante o burst oxidativo sugere que essas células possuem diversas vias de sinalização sujeitas ao controle redox, no entanto estudos com esse foco são extremamente escassos. As peroxirredoxinas (Prx) são peroxidases extremamente eficientes que controlam diversos processos redox celulares, servindo de "sensores" de peróxidos. Durante o desenvolvimento deste projeto de pós-doutorado nós demonstramos que a peroxiredoxina 1 (Prx1) e peroxiredoxina 2 (Prx2) têm sua expressão diminuída após a diferenciação das células leucêmicas de origem mielóide (HL-60) em neutrófilos. De forma interessante, ambas Prx1 e Prx2 encontram-se completamente oxidadas em condições basais em neutrófilos. Dessa forma, nossa hipótese é que estas proteínas tem um papel chave na diferenciação e/ou proliferação de células pró-mielocíticas e devem ter um papel alternativo à redução do peróxido de hidrogênio em neutrófilos. Nossa hipótese é que essas proteínas possam estar envolvidas com a modulação de vias apoptóticas em neutrófilos. Desta forma, este plano de trabalho foca na contribuição da Prx1 e Prx2 para a diferenciação de células HL-60. Para investigar essa hipótese, realizaremos o knockdown da Prx1 e Prx2 nestas células e acompanharemos a proliferação e diferenciação. O grupo da Profa. Winterbourn já realiza o knockdown destas proteínas em células Jurkat. Este trabalho também investigará o papel destas proteínas na função e sobrevivência de neutrófilos. Usando proteômica redox, iremos buscar os possíveis parceiros de interação das Prx durante a diferenciação das células HL-60 para determinar quais vias estão sendo moduladas nesta alteração celular. Em neutrófilos purificados a partir de sangue periférico, os parceiros da Prx tanto em estado basal quando estimulados para o burst oxidativo serão investigados para entender o papel destas proteínas sobre apoptose e resposta inflamatória dos neutrófilos. Ao desenvolver esse projeto, esperamos responder perguntas importantes sobre a sinalização redox nessas células, que pode ter uma grande contribuição no controle da inflamação e desenvolvimento do câncer.