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Mecanismos envolvidos na mitofagia induzida pelo exercício físico: uma nova estratégia no processo de descoberta de fármacos

Processo: 18/18627-3
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Pesquisa
Vigência (Início): 11 de fevereiro de 2019
Vigência (Término): 10 de fevereiro de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Julio Cesar Batista Ferreira
Beneficiário:Julio Cesar Batista Ferreira
Anfitrião: Daria Mochly-Rosen
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa : Stanford University, Estados Unidos  
Assunto(s):Mitocôndrias   Exercício físico   Músculos   Degradação mitocondrial   Terapia

Resumo

Os benefícios do exercício são reconhecidos há muito tempo. A importância da autofagia para este processo também está bem estabelecida. Estudos recentes sugerem que os benefícios do exercício dependem da degradação seletiva de mitocôndrias defeituosas através da mitofagia, mas os mecanismos que conectam esses processos ainda são desconhecidos. Este projeto visa preencher essa lacuna crítica em nosso conhecimento. Nós hipotetizamos que a mitofagia nas células musculares é facilitada pela fissão mitocondrial induzida pelo exercício. Esta forma de mitofagia aumentada poderia ajudar a eliminar rapidamente mitocondriais defeituosas, fortalecendo assim a eficiência das mitocôndrias remanescentes nas células musculares. Para testar essa hipótese elaboramos os seguintes objetivos: 1. Determinar como o exercício induz a fissão mitocondrial. Nossos dados preliminares mostram que o exercício induz a fissão mitocondrial em células musculares de C. elegans. Vamos testar se a fissão mitocondrial também é induzida pelo exercício em outros organismos, como camundongos, e investigar os possíveis papéis de gatilhos conhecidos para a fissão mitocondrial, como vias de sinalização dependentes de ATP e cálcio. 2. Determinar como a fissão induzida pelo exercício promove a mitofagia. Nossos dados preliminares sugerem que a fissão induzida pelo exercício está associada ao aumento da mitofagia. Vamos investigar as conexões causais entre os mecanismos de fissão e mitofagia, com foco em interações específicas de proteínas que podem afetar esses processos. 3. Determinar se o acúmulo de mitocôndrias defeituosas afeta a mitofagia induzida pelo exercício de forma seletiva. Ainda, as assimetrias introduzidas durante a fissão mitocondrial podem gerar diferentes potenciais de membrana entre as mitocôndrias filhas nas linhas celulares modelo. Mitocôndrias filhas com potencial de membrana reduzido são mais suscetíveis à degradação por mitofagia. Dessa forma, testaremos se a fissão induzida por exercício depende de alteração no potencial de membrana mitocondrial. Para cumprir os objetivos mencionados acima, utilizaremos modelos experimentais com diferentes graus de complexidade incluindo cultura celular, C. elegans e camundongos. Este período de um ano no laboratório da Dra. Mochly-Rosen, em Stanford, permitirá que eu explore os mecanismos moleculares envolvidos na ativação da mitofagia pelo exercício físico. Vale ressaltar que o laboratório da Dra. Mochly-Rosen é referencia em dinâmica mitocondrial e mitofagia em doenças musculares. Ainda, para desenvolver esse projeto no tempo proposto, colaboraremos com outros 2 laboratórios (Anne Brunet em Stanford e o laboratório Alex van der Bliek na UCLA) que apresentam expertises complementares em C. Elegans e biologia molecular. Em suma, os objetivos da presente proposta formam uma série coesa de experimentos focados na compreensão das conexões entre o exercício físico e a melhoria da saúde mitocondrial, com ênfase no papel central da mitofagia. O objetivo a longo prazo deste projeto é fornecer uma base sólida para o desenvolvimento de novos medicamentos e regimes de tratamento, potencializando o caráter terapêutico do exercício.Relevância: Vamos investigar a base celular envolvida nos benefícios do exercício físico para a saúde, com foco no aumento da rotatividade de mitocôndrias defeituosas nas células musculares. Uma melhor compreensão desse processo permitirá o desenvolvimento de novos tratamentos que ampliem os benefícios do exercício.

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre a bolsa:
Iniciativa SPARK doa para o Brasil 600 mil escudos faciais produzidos por empresa norte-americana 

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
CHEN, CHE-HONG; FERREIRA, JULIO C. B.; JOSHI, AMIT U.; STEVENS, MATTHEW C.; LI, SIN-JIN; HSU, JADE H. -M.; MACLEAN, RORY; FERREIRA, NIKOLAS D.; CERVANTES, PILAR R.; MARTINEZ, DIANA D.; BARRIENTOS, FERNANDO L.; QUINTANARES, GIBRAN H. R.; MOCHLY-ROSEN, DARIA. Novel and prevalent non-East Asian ALDH2 variants; Implications for global susceptibility to aldehydes' toxicity. EBIOMEDICINE, v. 55, MAY 2020. Citações Web of Science: 0.
BOZI, LUIZ H. M.; CAMPOS, JULIANE C.; ZAMBELLI, VANESSA O.; FERREIRA, NIKOLAS D.; FERREIRA, JULIO C. B. Mitochondrially-targeted treatment strategies. MOLECULAR ASPECTS OF MEDICINE, v. 71, FEB 2020. Citações Web of Science: 0.
CAMPOS, JULIANE C.; BAEHR, LESLIE M.; FERREIRA, NIKOLAS D.; BOZI, LUIZ H. M.; ANDRES, ALLEN M.; RIBEIRO, MARCIO A. C.; GOTTLIEB, ROBERTA A.; BODINE, SUE C.; FERREIRA, JULIO C. B. beta(2)-adrenoceptor activation improves skeletal muscle autophagy in neurogenic myopathy. FASEB JOURNAL, v. 34, n. 4 FEB 2020. Citações Web of Science: 0.

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