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Papel da aldeído desidrogenase-2 na tolerância induzida por fármacos opióides

Processo: 18/19332-7
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Pesquisa
Vigência (Início): 18 de fevereiro de 2019
Vigência (Término): 17 de fevereiro de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Pesquisador responsável:Vanessa Olzon Zambelli
Beneficiário:Vanessa Olzon Zambelli
Anfitrião: Eric Richard Gross
Instituição-sede: Fundação Butantan. Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa : Stanford University, Estados Unidos  
Assunto(s):Dor   Analgesia   Tolerância   Analgésicos opioides

Resumo

Os opioides são fármacos analgésicos eficazes no tratamento da dor moderada a intensa. Porém, o uso crônico de opioides resulta no desenvolvimento de tolerância a seu efeito analgésico. O fenômeno de tolerância trata-se da necessidade de aumentar a dose do opioide para promover o mesmo efeito analgésico. Evidências clínicas sugerem que a população oriental é mais responsiva aos opioides e, possivelmente, mais resistentes ao desenvolvimento de tolerância. Compreender os mecanismos moleculares envolvidos na tolerância aos opióides pode permitir o desenvolvimento de terapêuticas mais eficazes, sem este efeito indesejado.Nesse estudo, estudaremos uma mutação pontual que inativa a enzima aldeído desidrogenase 2 (ALDH2). Essa mutação afeta ~ 560 milhões de asiáticos. Conhecida como ALDH2*2, essa mutação reduz a atividade enzimática em mais de 60% em indivíduos heterozigotos. A ALDH2 é bem conhecida por metabolizar aldeídos reativos, porém, também é responsável pela metabolização de fármacos como nitroglicerina e agentes quimioterápicos. Apesar dessas evidências, não se sabe se esta enzima é responsável pela diminuição da tolerância aos opioides observada em pacientes do leste asiático após.O objetivo deste estudo é avaliar se a enzima ALDH2 regula a tolerância a opioides. Para responder essa questão, desenvolvemos camundongos ALDH2*2, que mimetizam a mutação pontual ALDH2 encontrada na população do leste asiático e Alda-1, uma pequena molécula que ativa seletivamente a ALDH2. Os objetivos específicos são: a) investigar se os camundongos ALDH2*2 respondem diferentemente ao efeito analgésico e tolerância ao efeito analgésico da morfina; b) avaliar se os camundongos ALDH2*2 apresentam diferente padrão de internalização de receptores opioides após a administração crônica de morfina; c) investigar se o uso crônico de morfina induz neurotoxicidade medindo os níveis tóxicos de aldeídos (método DarkZone) e avaliando a função mitocondrial neuronal. A oliceridina, um agonista seletivo da via da proteína G do receptor µ, que não induzir a internalização de MOR e tolerância, será usada como controle.Este mecanismo biológico básico tem, se elucidado, profundas implicações para o tratamento da dor e fornece uma base científica para o melhor controle da dor com analgésicos opioides. Para isso, nossas descobertas podem ajudar a reduzir a dor e os efeitos colaterais indesejáveis de opioides, levando a uma melhor qualidade de vida e a uma redução nos custos hospitalares.

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