Papel da Aldeído Desidrogenase-2 na tolerância induzida por fármacos opioides

• Processo: 18/19332-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Pesquisa
• Data de Início da vigência: 18 de fevereiro de 2019
• Data de Término da vigência: 17 de fevereiro de 2020
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: Vanessa Olzon Zambelli
• Beneficiário: Vanessa Olzon Zambelli
• Pesquisador Anfitrião: Eric Richard Gross
• Instituição Sede: Fundação Butantan. Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Stanford University, Estados Unidos
• Assunto(s): Dor Analgesia Tolerância Analgésicos opioides
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Analgesia | Dor | Opióides | Tolerância | Dor e Analgesia

Resumo

Os opioides são fármacos analgésicos eficazes no tratamento da dor moderada a intensa. Porém, o uso crônico de opioides resulta no desenvolvimento de tolerância a seu efeito analgésico. O fenômeno de tolerância trata-se da necessidade de aumentar a dose do opioide para promover o mesmo efeito analgésico. Evidências clínicas sugerem que a população oriental é mais responsiva aos opioides e, possivelmente, mais resistentes ao desenvolvimento de tolerância. Compreender os mecanismos moleculares envolvidos na tolerância aos opióides pode permitir o desenvolvimento de terapêuticas mais eficazes, sem este efeito indesejado.Nesse estudo, estudaremos uma mutação pontual que inativa a enzima aldeído desidrogenase 2 (ALDH2). Essa mutação afeta ~ 560 milhões de asiáticos. Conhecida como ALDH2*2, essa mutação reduz a atividade enzimática em mais de 60% em indivíduos heterozigotos. A ALDH2 é bem conhecida por metabolizar aldeídos reativos, porém, também é responsável pela metabolização de fármacos como nitroglicerina e agentes quimioterápicos. Apesar dessas evidências, não se sabe se esta enzima é responsável pela diminuição da tolerância aos opioides observada em pacientes do leste asiático após.O objetivo deste estudo é avaliar se a enzima ALDH2 regula a tolerância a opioides. Para responder essa questão, desenvolvemos camundongos ALDH2*2, que mimetizam a mutação pontual ALDH2 encontrada na população do leste asiático e Alda-1, uma pequena molécula que ativa seletivamente a ALDH2. Os objetivos específicos são: a) investigar se os camundongos ALDH2*2 respondem diferentemente ao efeito analgésico e tolerância ao efeito analgésico da morfina; b) avaliar se os camundongos ALDH2*2 apresentam diferente padrão de internalização de receptores opioides após a administração crônica de morfina; c) investigar se o uso crônico de morfina induz neurotoxicidade medindo os níveis tóxicos de aldeídos (método DarkZone) e avaliando a função mitocondrial neuronal. A oliceridina, um agonista seletivo da via da proteína G do receptor µ, que não induzir a internalização de MOR e tolerância, será usada como controle.Este mecanismo biológico básico tem, se elucidado, profundas implicações para o tratamento da dor e fornece uma base científica para o melhor controle da dor com analgésicos opioides. Para isso, nossas descobertas podem ajudar a reduzir a dor e os efeitos colaterais indesejáveis de opioides, levando a uma melhor qualidade de vida e a uma redução nos custos hospitalares.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

BOZI, LUIZ H. M.; CAMPOS, JULIANE C.; ZAMBELLI, VANESSA O.; FERREIRA, NIKOLAS D.; FERREIRA, JULIO C. B.. Mitochondrially-targeted treatment strategies. MOLECULAR ASPECTS OF MEDICINE, v. 71, FEB 2020. (13/07937-8, 17/16071-5, 18/18627-3, 17/24836-1, 17/16540-5, 17/16694-2, 18/19332-7)

HE, SHUFANG; ZAMBELLI, VANESSA O.; SINHAROY, PRITAM; BRABENEC, LAURA; BIAN, YANG; RWERE, FREEBORN; HELL, RAFAELA C. R.; NETO, BEATRIZ STEIN; HUNG, BARBARA; YU, XUAN; et al. A human TRPV1 genetic variant within the channel gating domain regulates pain sensitivity in rodents. Journal of Clinical Investigation, v. 133, n. 3, p. 19-pg., 2023-02-01. (18/19332-7)