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Avaliação in silico da inibição alostérica da falcipaína 2 como abordagem para o planejamento de novos antimaláricos

Processo: 18/24205-4
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência (Início): 01 de agosto de 2019
Vigência (Término): 31 de maio de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
Pesquisador responsável:Vitor Barbanti Pereira Leite
Beneficiário:Jorge Enrique Hernández González
Supervisor no Exterior: Rommie Amaro
Instituição-sede: Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas (IBILCE). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de São José do Rio Preto. São José do Rio Preto , SP, Brasil
Local de pesquisa : University of California, San Diego (UC San Diego), Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:16/24587-9 - Identificação in silico de novos inibidores competitivos e alostéricos das falcipaínas 2 e 3, BP.DR
Assunto(s):Planejamento de fármacos

Resumo

A malária é uma doença infecciosa transmitida por mosquitos, comum em regiões tropicais, onde mais de 3,2 bilhões de pessoas vivem sob o risco de infecção. Além disso, cerca de 216 milhões de casos de malária e 445.000 mortes foram relatados em 2016 e, após um período de sucesso no controle global da malária, este se encontra atualmente estagnado. Até agora, vários antimaláricos foram descobertos; no entanto, o desenvolvimento de resistência aos medicamentos disponíveis está se tornando uma preocupação importante na área da saúde. Portanto, a identificação de novos antimaláricos é altamente necessária. Duas cisteíno-proteases C1, falcipaína-2 e falcipaína-3 (FP-2 e FP-3, respectivamente), foram identificadas como alvos promissores de drogas entre as hemoglobinases atualmente conhecidas de Plasmodium falciparum. O objetivo deste projeto é estudar in silico as bases moleculares da inibição alostérica da FP-2 exercida por compostos previamente informados na literatura, bem como outros identificados ao longo do projeto de doutorado do candidato. Duas metodologias serão empregadas para esse propósito, a Análise de Comunidades (CA) e os Modelos de Estado de Markov (MSMs). Além disso, aplicaremos a estratégia anterior às estruturas cristalinas existentes da catepsina K humana (hCatK) ligada com inibidores alostéricos, a fim de obter conclusões gerais sobre os mecanismos alostéricos da família das cisteíno-proteases C1. Finalmente, proporemos pequenas modificações químicas nos compostos alostéricos identificados neste projeto usando cálculos de energia livre relativa baseados no método de integração termodinâmica (TI). No geral, o projeto irá explorar o conceito de direcionar a busca de ligantes dos sítios alostéricos de FP-2 como uma abordagem para a descoberta de novos antimaláricos.