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Papel da via S100A9/TLR4 na modulação metabólica e funcional de queratinócitos e ativação de células dendríticas: implicações na patogênese da Psoríase

Processo: 18/19312-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de janeiro de 2019
Vigência (Término): 31 de julho de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:José Carlos Farias Alves Filho
Beneficiário:Bruno Marcel Silva de Melo
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/08216-2 - CPDI - Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias, AP.CEPID
Assunto(s):Imunidade inata   Queratinócitos   Células dendríticas   Alarminas   Etiologia   Calgranulina B   Psoríase   Metabolismo energético

Resumo

A Psoríase (Ps) é uma doença inflamatória da pele caracterizada pelo infiltrado de células do sistema imune com ativação e hiperproliferação de queratinócitos. Essas células podem reprogramar seu metabolismo energético, aumentando a expressão de moléculas pró-glicolíticas, sendo este um evento essencial para o desenvolvimento da Ps experimental. Em condições de ativação ou estresse, os queratinócitos produzem diversos mediadores inflamatórios, incluindo a proteína S100A9. Essa molécula vem sendo associada com algumas doenças inflamatórias, incluindo a Ps. Durante o meu trabalho de mestrado, demonstramos que a expressão de S100A9 está aumentada na pele lesionada de pacientes com Ps, a qual correlaciona-se positivamente com a expressão de genes relacionados com proliferação de queratinócitos. Esse aumento da expressão de S100A9 na pele também foi observado em diferentes modelos de Psoríase experimental. Demonstramos que os queratinócitos são a principal fonte dessa alarmina, sendo ela responsável pelo aumento da espessura da epiderme, o qual é um parâmetro histológico clássico da Psoríase. Mecanisticamente, nossos dados demonstraram que S100A9 induz a produção de IL-23 em células dendríticas, regulando positivamente o eixo IL-23/IL-17, sugerindo um novo mecanismo pelo qual essa molécula estaria envolvida no desenvolvimento da Ps. No entanto, estudos anteriores sugerem um papel autócrino dessa molécula na ativação de queratinócitos. Sendo assim, sabendo que S100A9 pode atuar via receptor TLR4 e que esse receptor também está aumentado em queratinócitos ativados e na pele de pacientes com Ps, nosso objetivo é investigar a via S100A9/TLR4 na reprogramação metabólica e funcional de queratinócitos e ativação de células dendríticas. Apesar de termos avançado do ponto de vista de caracterização e papel funcional de S100A9 no desenvolvimento da Psoríase em modelo animal, apontando um novo mecanismo para essa molécula, nossos dados abrem novas possibilidades de estudo do papel dessa alarmina em diferentes células, como os queratinócitos e células de células dendríticas, ambas essenciais para a patogênese da Ps. (AU)