Caracterização estrutural da proteína NSP4 RNA polimerase RNA-dependente do Vírus Chikungunya e busca por agentes antivirais

• Processo: 18/17095-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2019
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2022
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
• Pesquisador responsável: Glaucius Oliva
• Beneficiário: Marjorie Caroline Liberato Cavalcanti Freire
• Instituição Sede: Instituto de Física de São Carlos (IFSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/07600-3 - CIBFar - Centro de Inovação em Biodiversidade e Fármacos, AP.CEPID
• Assunto(s): Biologia estrutural Planejamento de fármacos RNA polimerase dependente de RNA Vírus Chikungunya Antivirais
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: antivirais | Chikungunya | Cristalografia de Proteínas | desenvolvimento de alvos virais específicos | planejamento e desenvolvimento de fármacos | RNA polimerase RNA-dependente | Biologia Estrutural e Planejamento de Fármacos

Resumo

A Febre Chikungunya, causada pelo Chikungunya Vírus (CHIKV), é uma Arbovirose transmitida para humanos pela picada de mosquitos fêmea, comumente da espécie Aedes aegypti, infectados. Os sintomas estão relacionados ao sexo e idade do paciente, e incluem exantema, vômitos, dores articulares e musculoesqueléticas, edema e febre, além de problemas neurológicos em adultos, como a Síndrome de Guillain-Barré. O aborto espontâneo em gestantes infectadas, ainda que raro, também tem sido reportado. Até o momento não existem tratamentos ou formas eficientes de erradicação do vírus, sendo que a prevenção e controle das populações de mosquito transmissor são as únicas formas de combate ao CHIKV. A ausência de um tratamento eficaz contra a doença, associada ao período debilitante causado pelas dores agudas, criam a necessidade de se intensificar estudos que possam levar a novos candidatos a fármacos ou vacinas contra CHIKV. O CHIKV é um vírus de RNA de cadeia positiva, do gênero Alphavirus, cujo material genético codifica duas poliproteínas, uma estrutural e uma não estrutural, que após clivadas dão origem a nove proteínas maduras. Destas, três formam o envelope viral (E1, E2 e E3), uma o capsídeo (proteína C), e outras quatro estão envolvidas no processo de replicação viral. As proteínas de envelope E1, E2 e E3, assim como as proteínas nsP2 domínio peptidase C9, nsP3 Macrodomínio e proteína C já tiveram suas estruturas tridimensionais resolvidas. Este projeto propõe a elucidação estrutural e a caracterização funcional da proteína nsP4 - até então inédita - a qual será explorada por estratégias de Planejamento de Ligantes Baseado na Estrutura do Receptor (SBDD) e Planejamento de Inibidores Baseado em Fragmentos (FBDD) visando a descoberta de moléculas bioativas candidatas a antivirais. Esse projeto está vinculado ao projeto CIBFar/CEPID da FAPESP, e tem também como objetivo estabelecer uma base no grupo, que já possui experiência com outras Arboviroses, para estudos do CHIKV. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

FREIRE, MARJORIE C. L. C.; NOSKE, GABRIELA D.; BITENCOURT, NATALIA V.; SANCHES, PAULO R. S.; SANTOS-FILHO, NORIVAL A.; GAWRILJUK, VICTOR O.; DE SOUZA, EDUARDO P.; NOGUEIRA, VICTOR H. R.; DE GODOY, MARIANA O.; NAKAMURA, ALINE M.; et al. Non-Toxic Dimeric Peptides Derived from the Bothropstoxin-I Are Potent SARS-CoV-2 and Papain-like Protease Inhibitors. Molecules, v. 26, n. 16, AUG 2021. (18/17095-8, 20/04602-9, 13/07600-3, 20/05761-3, 20/12519-4, 18/25600-4, 16/19712-9, 16/13884-2, 18/13588-0)

FERNANDES, RAFAELA S.; FREIRE, MARJORIE C. L. C.; BUENO, V, RENATA; GODOY, ANDRE S.; GIL, LAURA H. V. G.; OLIVA, GLAUCIUS. Reporter Replicons for Antiviral Drug Discovery against Positive Single-Stranded RNA Viruses. Viruses-Basel, v. 12, n. 6, JUN 2020. (16/19712-9, 18/05130-3, 13/07600-3, 18/17095-8)

FREIRE, MARJORIE C. L. C.; BASSO, LUIS G. M.; MENDES, LUIS F. S.; MESQUITA, NATHALYA C. M. R.; MOTTIN, MELINA; FERNANDES, RAFAELA S.; POLICASTRO, LUCCA R.; GODOY, ANDRE S.; SANTOS, IGOR A.; RUIZ, URIEL E. A.; et al. Characterization of the RNA-dependent RNA polymerase from Chikungunya virus and discovery of a novel ligand as a potential drug candidate. SCIENTIFIC REPORTS, v. 12, n. 1, p. 15-pg., 2022-06-22. (18/17095-8, 18/05130-3, 15/16812-0, 21/10465-7, 13/07600-3, 17/24669-8, 21/01706-0)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

FREIRE, Marjorie Caroline Liberato Cavalcanti. Busca por candidatos a fármacos contra viroses epidêmicas e pandêmicas, como alvo a RNA-polimerase dependente de RNA (nsP4) do Alfavirus Chikungunya e a papain-like protease (PL-pro) do Betacoronavirus SARS-CoV-2. 2022. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Física de São Carlos (IFSC/BT) São Carlos.