Caracterização e otimização farmacológica de novos compostos naturais com atividade anti-chagásica

• Processo: 18/25311-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 15 de janeiro de 2020
• Data de Término da vigência: 14 de setembro de 2020
• Área de conhecimento: Interdisciplinar
• Pesquisador responsável: Fátima Pereira de Souza
• Beneficiário: Lilian Hernández Alvarez
• Supervisor: James H. McKerrow
• Instituição Sede: Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas (IBILCE). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de São José do Rio Preto. São José do Rio Preto , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of California, San Diego (UC San Diego), Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 18/03911-8 - Desenho baseado em estrutura de inibidores alostéricos e competitivos da cruzaína, BP.DR
• Assunto(s): Doença de Chagas Planejamento de fármacos Farmacocinética Compostos bioativos Trypanosoma cruzi
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Chagas disease | cruzain | natural compounds | pharmacokinetic | Planejamento de fármacos

Resumo

Trypanosoma cruzi é o agente causal da doença de Chagas, uma infecção negligenciada que afeta milhões de pessoas em regiões tropicais. Existem vários agentes quimioterápicos para o tratamento dessa doença, mas a maioria deles são ineficientes e altamente tóxicos. Os produtos naturais têm sido tradicionalmente uma fonte rica para a descoberta de novas substâncias com propriedades farmacológicas. Consequentemente, o uso de esses "princípios ativos" é uma abordagem altamente empregada na descoberta de fármacos antiparasitários. No presente projeto, faremos estudos farmacológicos para a otimização de compostos líderes previamente extraídos de microrganismos marinhos. Devido às notáveis propriedades da galinamida como inibidor da enzima cruzipaína e como agente parasiticida do T. cruci, serão realizados ensaios pré-clínicos com este composto. Ao mesmo tempo, outros compostos líderes como os derivados de policetídeos e esteroides, serão testados contra cruzaína e contra o parasita T. cruzi em condições in vitro e in vivo. Além disso, serão avaliados a farmacocinética, a farmacodinâmica e o metabolismo hepático desses compostos para estimar a estabilidade dos mesmos no organismo. Finalmente, com o auxílio de modelos animais da doença de Chagas, pretende-se otimizar os compostos com os menores perfis de toxicidade aguda. O conjunto de estes experimentos irá fornecer propostas de novos candidatos a fármacos com atividade anti-Chagásica. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

SHARMA, VANDNA; SHING, BRIAN; HERNANDEZ-ALVAREZ, LILIAN; DEBNATH, ANJAN; PODUST, LARISSA M.. Domain-Swap Dimerization of Acanthamoeba castellanii CYP51 and a Unique Mechanism of Inactivation by Isavuconazole. MOLECULAR PHARMACOLOGY, v. 98, n. 6, p. 770-780, DEC 1 2020. (18/25311-2)

GONZALEZ, JORGE ENRIQUE HERNANDEZ; ALVAREZ, LILIAN HERNANDEZ; LEITE, VITOR B. P.; PASCUTTI, PEDRO GERALDO. Water Bridges Play a Key Role in Affinity and Selectivity for Malarial Protease Falcipain-2. JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND MODELING, v. 60, n. 11, p. 5499-5512, NOV 23 2020. (16/24587-9, 18/25311-2, 18/03911-8)

DA SILVA, ELANY BARBOSA; SHARMA, VANDNA; HERNANDEZ-ALVAREZ, LILIAN; TANG, ARTHUR H.; STOYE, ALEXANDER; O'DONOGHUE, ANTHONY J.; GERWICK, WILLIAM H.; PAYNE, RICHARD J.; MCKERROW, JAMES H.; PODUST, LARISSA M.. Intramolecular Interactions Enhance the Potency of Gallinamide A Analogues against Trypanosoma cruzi. Journal of Medicinal Chemistry, v. 65, n. 5, p. 15-pg., 2022-03-10. (18/25311-2, 18/03911-8)