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Análise do papel de membros da família NEK na regulação da resposta à danos de DNA em mitocôndrias

Processo: 18/25614-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de março de 2019
Vigência (Término): 30 de novembro de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Jörg Kobarg
Beneficiário:Fernando Riback Silva
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:17/03489-1 - De estudos funcionais à busca de novos inibidores anticâncer: explorando cinases reguladores do ciclo celular da família de NEK humana, AP.TEM
Assunto(s):Transdução de sinais   Quinases relacionadas a NIMA   Dano ao DNA   Mitocôndrias   Neoplasias

Resumo

Os membros da família de Nek quinases (NIMA related kinases) foram identificados como importantes reguladores de pontos de checagem do ciclo celular, especialmente na transição G2 para M. Apesar de ser uma das famílias de quinases menos estudadas, recentes estudos mostraram que elas podem ter papeis crucias na mitose, separação dos centríolos e em vias de sinalização de danos de DNA. Essas características junto ao fato de que vários membros da família são superexpressos em Câncer ou apresentam elevadas taxas de mutação tornam elas interessantes candidatas alvos no diagnóstico e na terapia do Câncer. Dados da literatura sobre a NEK1 e estudos do grupo recentemente publicados sobre a NEK5 e NEK4, e dados novos sobre a NEK10, sugerem papeis importantes das NEKs em funções mitocondriais. NEK1 localiza nas mitocôndrias e a proteína mitocondrial VDAC1 é alvo de fosforilação pela NEK1 no resíduo Serina 193. Além disso, a expressão de um mutante cataliticamente inativo (K33A) da NEK1 causa morte celular, assim como a expressão de uma variante S193A da VDAC em células Hela. Essas células também apresentaram um aumento na permeabilidade da membrana mitocondrial. Em contrapartida, a superexpressão da variante fosfomimética S193E de VDAC em células Hela selvagens, protegem as células da apoptose. Dessa forma o projeto visa análisar o papel desses membros da família NEK na regulação da resposta à danos de DNA em mitocôndrias. (AU)