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Importância da proteína quinase ativada por AMP (AMPK) na regulação da sinalização do TGF-beta e diferenciação das células T reguladoras

Processo: 18/23168-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de março de 2019
Vigência (Término): 30 de abril de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:José Carlos Farias Alves Filho
Beneficiário:Cesar Augusto Speck Hernandez
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/08216-2 - CPDI - Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias, AP.CEPID
Assunto(s):Metabolismo   Proteínas quinases ativadas por AMP   Fator de crescimento transformador beta   Fosforilação   Linfócitos T reguladores   Diferenciação celular

Resumo

As células T reguladoras (Tregs) são componentes cruciais na manutenção da imunotolerância periférica e na modulação da resposta inflamatória crônica. A citocina TGF-Beta é um mediador importante para a diferenciação das Tregs, uma vez que ela induz a expressão do fator de transcrição FOXP3, o qual é o principal regulador dos genes associados a diferenciação e função destas células. A proteína quinase ativada por AMP (AMPK) é um sensor do estado metabólico celular que é ativada quando há um aumento da razão de AMP/ATP intracelular. Através da fosforilação de proteínas alvo, a AMPK promove a inibição de vias anabólicas, como sínteses de proteínas, e estimulação de vias catabólicas, como a glicólise, restaurando o equilíbrio metabólico. Interessantemente, a AMPK também regula vias de sinalização que não estão diretamente associadas com o metabolismo energético. Neste contexto, foi demonstrado em fibroblastos que a AMPK inibe a via de sinalização do TGF-Beta por fosforilar proteínas do complexo de Smads e, assim, bloquear a translocação do complexo ao núcleo. Ainda, recentemente, nosso laboratório demostrou que a via metabólica das hexosaminas (HBP) é ativada pelo TGF-Beta e desempenha um papel importante na diferenciação das Tregs induzida por esta citocina. Interessantemente, a glutamina: frutose 6-fosfato aminotransferase (GFAT), enzima que regula o fluxo da HBP a partir da glicólise, também é fosforilada e regulada negativamente pela AMPK. Contudo, a participação de AMPK na diferenciação da Tregs ainda não está claro. Assim, o presente projeto tem como objetivo estudar o papel de AMPK sobre o controle negativo da via de TGF-Beta e diferenciação das células T reguladoras. (AU)

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