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Investigação do papel das fosfodiesterases no hiperaldosteronismo primário causado por hiperplasia unilateral e bilateral da suprarrenal

Processo: 18/23470-6
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
Vigência (Início): 11 de março de 2019
Vigência (Término): 10 de maio de 2019
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Madson Queiroz Almeida
Beneficiário:Marcela Rassi da Cruz
Supervisor no Exterior: Constantine A Stratakis
Instituição-sede: Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa : National Institutes of Health, Bethesda (NIH), Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:17/13394-8 - Investigação genética por sequenciamento paralelo em larga escala do Hiperaldosteronismo Primário causado por Hiperplasia Cortical Unilateral ou Bilateral da suprarrenal, BP.DD
Assunto(s):Endocrinologia

Resumo

O hiperaldosteronismo primário (HP) é a forma mais comum de HA secundária com prevalência estimada de aproximadamente 20% em hipertensos resistentes. Na última década, foram feitos consideráveis avanços na patogênese do HP. Variantes patogênicas somáticas nos genes KCNJ5, CACNA1D, ATP1A1 e ATP2B3, envolvidos na manutenção da homeostase iônica intracelular, foram descritas em 38%, 9,3%, 5,3% e 1,7% dos aldosteronomas, respectivamente. Variantes patogênicas somáticas no exon 3 do gene CTNNB1, fundamental para o desenvolvimento do cortex da suprarrenal, foram também identificadas em 3 aldosteronomas. Entre as formas familiais de HP, defeitos germinativos no KCNJ5, CACNA1D e CACNA1H foram identificados em indivíduos com diagnóstico de HP antes dos 10 anos. No entanto, os fatores genéticos envolvidos na patogênese do HP causado por hiperplasia unilateral e bilateral da suprarrenal em adultos permanecem pouco elucidados. Mutações somáticas nos genes alvo da aldosterona (KCNJ5, ATP1A1, ATP2B3 e CTNNB1) foram excluidas por Sequenciamento Automático pelo Método Sanger em 7 casos de HP causado por hiperplasia unilateral e 7 casos de HP causado por hiperplasia bilateral da suprrarenal. Posteriormente, realizamos o sequenciamento exômico (pareado sangue e tecido adrenal) dos pacientes sem mutações somáticas nos genes previamente descritos. Após a análise de bioinformática do exoma, encontramos novas e raras variantes germinativas nos genes das fosfodiesterases PDE2A, PDE1A e PDE3B em pacientes com HP causado por hiperplasia unilateral e bilateral. Todas as variantes foram previstas como patogênicas in silico. Embora a PDE11A e PDE6B já estejam associadas à síndrome de Cushing e hiperplasia bilateral micronodular, o envolvimento da PDE na patogênese do HP é novo e provavelmente relevante. O objetivo deste projeto colaborativo é realizar estudos funcionais para caracterizar melhor o papel das PDE no HP. Para isto, colaboraremos com um laboratório com expertise em sinalização cAMP e PDE.