Investigação do papel das fosfodiesterases no hiperaldosteronismo primário causado por hiperplasia unilateral e bilateral da suprarrenal

• Processo: 18/23470-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 11 de março de 2019
• Data de Término da vigência: 10 de maio de 2019
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Pesquisador responsável: Madson Queiroz Almeida
• Beneficiário: Marcela Rassi da Cruz
• Supervisor: Constantine A. Stratakis
• Instituição Sede: Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: National Institutes of Health, Bethesda (NIH), Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 17/13394-8 - Investigação genética por sequenciamento paralelo em larga escala do Hiperaldosteronismo Primário causado por Hiperplasia Cortical Unilateral ou Bilateral da suprarrenal, BP.DD
• Assunto(s): Endocrinologia Hiperaldosteronismo Etiologia Hiperplasia Hipertensão Inibidores de fosfodiesterase
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: hiperaldosteronismo primário | hiperplasia cortical | suprarrenal | Endocrinologia

Resumo

O hiperaldosteronismo primário (HP) é a forma mais comum de HA secundária com prevalência estimada de aproximadamente 20% em hipertensos resistentes. Na última década, foram feitos consideráveis avanços na patogênese do HP. Variantes patogênicas somáticas nos genes KCNJ5, CACNA1D, ATP1A1 e ATP2B3, envolvidos na manutenção da homeostase iônica intracelular, foram descritas em 38%, 9,3%, 5,3% e 1,7% dos aldosteronomas, respectivamente. Variantes patogênicas somáticas no exon 3 do gene CTNNB1, fundamental para o desenvolvimento do córtex da suprarrenal, foram também identificadas em 3 aldosteronomas. Entre as formas familiais de HP, defeitos germinativos no KCNJ5, CACNA1D e CACNA1H foram identificados em indivíduos com diagnóstico de HP antes dos 10 anos. No entanto, os fatores genéticos envolvidos na patogênese do HP causado por hiperplasia unilateral e bilateral da suprarrenal em adultos permanecem pouco elucidados. Mutações somáticas nos genes alvo da aldosterona (KCNJ5, ATP1A1, ATP2B3 e CTNNB1) foram excluídas por Sequenciamento Automático pelo Método Sanger em 7 casos de HP causado por hiperplasia unilateral e 7 casos de HP causado por hiperplasia bilateral da suprrarenal. Posteriormente, realizamos o sequenciamento exômico (pareado sangue e tecido adrenal) dos pacientes sem mutações somáticas nos genes previamente descritos. Após a análise de bioinformática do exoma, encontramos novas e raras variantes germinativas nos genes das fosfodiesterases PDE2A, PDE1A e PDE3B em pacientes com HP causado por hiperplasia unilateral e bilateral. Todas as variantes foram previstas como patogênicas in silico. Embora a PDE11A e PDE6B já estejam associadas à síndrome de Cushing e hiperplasia bilateral micronodular, o envolvimento da PDE na patogênese do HP é novo e provavelmente relevante. O objetivo deste projeto colaborativo é realizar estudos funcionais para caracterizar melhor o papel das PDE no HP. Para isto, colaboraremos com um laboratório com expertise em sinalização cAMP e PDE. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

RASSI-CRUZ, MARCELA; MARIA, ANDREA G.; FAUCZ, FABIO R.; LONDON, EDRA; VILELA, LETICIA A. P.; SANTANA, LUCAS S.; BENEDETTI, ANNA FLAVIA F.; GOLDBAUM, TATIANA S.; TANNO, FABIO Y.; SROUGI, VITOR; et al. Phosphodiesterase 2A and 3B variants are associated with primary aldosteronism. Endocrine-Related Cancer, v. 28, n. 1, p. 1-13, JAN 2021. (17/13394-8, 18/23470-6, 15/17049-8)