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Efeito da inibição do inflamassoma NLRP3 e da via TLR4/NF-kB em condições clínicas e experimentais de proteinúria maciça

Processo: 18/05817-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de março de 2019
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2021
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Roberto Zatz
Beneficiário:Viviane Dias Faustino
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Proteinuria   Inflamassomos   Imunidade inata   Nefrologia   Insuficiência renal crônica

Resumo

A Doença Renal Crônica (DRC) envolve a participação de uma série de eventos inflamatórios que culminam com a fibrose do interstício renal mesmo que o processo se tenha iniciado exclusivamente nos glomérulos. Um dos maiores desafios encontrados atualmente pela Nefrologia é deter a progressão da DRC. A proteinúria correlaciona-se com a progressão da DRC, particularmente quando originada por glomerulopatias. Uma das principais hipóteses aventadas para explicar essa correlação tão consistente entre lesão glomerular e inflamação intersticial é a de que as proteínas que atravessam a barreira glomerular avariada e ganham o lume tubular exercem um efeito tóxico sobre as células do túbulo proximal que as reabsorvem, fazendo-as sintetizar mediadores inflamatórios como citocinas e quimiocinas. Dados do meu trabalho de doutorado mostraram que a imunidade inata é ativada em ratos tratados com adriamicina (ADR) e em células tubulares expostas a concentrações elevadas de albumina, o que pode explicar o desenvolvimento de fibrose intersticial em nefropatias caracterizadas por proteinúria intensa. Assim, a inibição da imunidade inata pode constituir uma estratégia racional para prevenir a DRC nesse contexto.O presente projeto tem por objetivo verificar o efeito da inibição do inflamassoma NLRP3 e da via TLR4/NF-kB em um modelo de doença renal proteinúrica, bem como em células tubulares cultivadas. Para verificar o efeito da inibição de componentes da imunidade inata in vivo utilizarei ratos com nefropatia induzida por adriamicina, que serão tratados com alopurinol (para inibir a via do inflamassoma NLRP3) e/ou PDTC (para inibir o sistema NF-kB). Nos experimentos in vitro, verificarei o efeito direto da inibição de componentes da imunidade inata em cultura primária de células tubulares obtidas de ratos tratados com adriamicina, as quais serão expostas a concentrações altas de albumina e tratadas ou com alopurinol ou com RNAi para TLR4 e/ou NLRP3.Em uma contrapartida, para traduzir os achados para a clínica, , desenvolverei um estudo retrospectivo envolvendo material de biópsia de pacientes com glomeruloesclerose segmentar e focal, doença de lesões mínimas ou glomerulonefrite membranosa, buscando verificar se, no momento da biópsia, o inflamassoma NLRP3 e a via do TLR4/NF-kB estavam ativados e se essa ativação teria permitido prever a eventual progressão da nefropatia, podendo assim funcionar como um marcador de risco. Verificarei em pacientes que tomaram alopurinol, por meio do exame de registros eletrônicos, se se o seu uso exerce um efeito renoprotetor em pacientes com Doença Renal Crônica. Se nossa hipótese estiver correta será possível prever, através de marcadores da imunidade inata, quais pacientes irão evoluir para DRC e ainda, se a utilização de inibidores da imunidade inata poderá ser utilizados para deter a progressão da DRC.