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Influência das modificações estruturais causadas pela fosforilação da Ser273 do PPAR³ no recrutamento de correpressores e na formação do heterodímero RXR- PPAR³

Processo: 18/18686-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de março de 2019
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Pesquisador responsável:Ana Carolina Migliorini Figueira
Beneficiário:Rafael Cagliari
Instituição-sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia, Inovações e Comunicações (Brasil). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Diabetes mellitus tipo 2   Proteínas   Síndrome metabólica

Resumo

A obesidade e síndrome metabólica são epidemias mundiais que tendem a crescer.Nestas condições a transcrição de diversos genes se encontra alterada, incluindo a daadiponectina, proteína responsável por um conjunto de regulações metabólicas que resultamna sensibilização do organismo à insulina, cuja expressão é diminuída em indivíduos obesos,principal fator para o desenvolvimento da diabetes mellitus tipo 2. O PPAR³ é um receptornuclear, influenciando diretamente a ativação ou repressão de genes através da suaassociação a coativadores e correpressores diversos, responsáveis por recrutar enzimasmoduladoras da cromatina. Devido ao seu envolvimento na expressão da adiponectina, oPPAR³ é um alvo molecular para o desenvolvimento de novas terapias de sensibilização àinsulina. A descoberta da fosforilação do PPAR³ pela quinase CDK5, foi por muito tempo tidacomo principal responsável pela repressão do receptor nuclear, hoje, entretanto supõe-se quea fosforilação atua no recrutamento de correpressores, ao invés de inibir diretamente aativação do PPAR³. Sendo assim, o estudo das interações e da estrutura das moléculasenvolvidas neste processo são de elevada importância ao desenvolvimento de novosmedicamentos que induzam à sensibilização sem ativar o PPAR³ como acontece com osfármacos atuais, causadores de diversos efeitos colaterais. Sendo assim, este projeto visaestudar mecanismos estruturais envolvidos na fosforilação do PPAR³ e suas consequênciaspara a formação do heterodímero PPAR³-RXR e para o recrutamento diferencial decorrepressores, através de ensaios de fosforilação, biofísicos e estruturais destas moléculas.