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Papel da polarização de macrófagos para um perfil M2 na resposta à implantação de biomateriais clássicos (Ti) e seu impacto no processo de reparo e osseointegração

Processo: 19/01214-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de março de 2019
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2021
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Odontologia
Pesquisador responsável:Gustavo Pompermaier Garlet
Beneficiário:Priscila Maria Colavite Machado
Instituição-sede: Faculdade de Odontologia de Bauru (FOB). Universidade de São Paulo (USP). Bauru , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:15/24637-3 - MSCs e M2 como determinantes da natureza construtiva ou destrutiva de microambientes inflamatórios associados ao tecido ósseo, AP.TEM
Assunto(s):Inflamação   Macrófagos

Resumo

A implantação de um biomaterial leva a uma resposta imune/inflamatória que pode ser decisiva para o sucesso clínico. Dispositivos de titânio (Ti), como implantes osseointegráveis, quando implantados resultam em um processo inflamatório transitório e de baixa magnitude, compatível com uma inflamação construtiva, essencial para desencadear o processo de osseointegração. Resultados prévios demonstram a presença de macrófagos M2 (F4/80+CD206+) nos sítios de implantação de dispositivos de Ti, o que, dentro do contexto de seu papel em processos de reparo/regeneração descritos na introdução geral deste projeto, nos permite supor seu ativo envolvimento no processo de reparo tecidual mediado por biomateriais. De forma similar ao descrito no subprojeto 3, tal suposição é reforçada pela expressão dos marcadores M2 Arg-1 e Fizz nos sítios de reparo, que se mostram associados a migração de macrófagos (ainda não polarizados) durante o reparo de diferentes tecidos. Ainda, alterações no padrão de resposta M2 possivelmente derivadas de alterações na estrutura/composição dos biomateriais podem afetar negativamente a resposta reparadora, como sugerido pelos resultados prévios do projeto Temático, do qual esse subprojeto é derivado, nos quais observou-se que o envelhecimento biológico experimental de dispositivos de Ti altera o padrão de resposta imune inflamatória local. Neste contexto, embora os resultados dos efeitos biológicos do envelhecimento experimental do Ti ainda sejam preliminares, observamos que tais modificações resultam em resposta inflamatória mais exacerbada, com aparente desvio do padrão M1/M2 observado frente à implantação do Ti (normal) sem alterações. Assim, acreditamos em tal contexto, com processo inflamatório exacerbado e com padrão distinto daquele que caracteriza a resposta 'normal' à implantação de dispositivos de Ti, a utilização de estratégias de polarização M2 possa se mostrar efetiva, de forma similar àquela observada no modelo de lesões periapicais, que possa dessa forma 'reverter' a resposta a seu padrão normal. Considerando ainda que alega participação de macrófagos M2 no processo de reparo e osseointegração associada à biomateriais, como os dispositivos de Ti, se mostra basicamente associativa até o presentem momento, uma vez que mesmo utilizando estratégias para potencializar a polarização M2, ou para reverter alterações no balanço M1/M2, ao invés de potencializar um processo que ocorre naturalmente, propomos uma abordagem adicional para o estabelecimento de uma relação causa-e-efeito direta entre a polarização M2 de macrófagos e o processo de reparo/osseointegração, utilizando como estratégia de investigação o bloqueio de tal mudança fenotípica. Assim, bloqueando a transição M1/M2 que parece ocorrer naturalmente ao longo do processo de reparo/osseointegração associada à biomateriais, poderemos determinar se a aquisição de um fenótipo M2 se mostra de fato envolvida em tal processo. Especificamente, teremos como estratégia experimental o bloqueio de MEK1/2 e STAT6, elementos de sinalização intracelular descritos como essenciais para polarização de macrófagos para um fenótipo M2. Este subprojeto 4 tem como objetivo geral investigar o papel da polarização de macrófagos para um perfil M2 na resposta à implantação de biomateriais clássicos (Ti) e seu impacto no processo de reparo e osseointegração. Para tanto, empregaremos modelos complementares de implantação de dispositivos de Ti no tecido subcutâneo (disco de Ti) e no tecido ósseo (parafuso de Ti, em modelo de osseointegração); nos quais realizemos inicialmente análises funcionais do tipo causa-e-efeito utilizando animais C57Bl/6-WT tratados com FTY720 e VIP, visto que são drogas indutoras da polarização M2, assim como inibiremos em grupos adicionais as vias MEK1/2 e STAT6, as quais são essenciais para polarização de macrófagos para um fenótipo M2; determinando dessa forma o impacto de respostas M2 na imunorregulação local e no reparo tecidual e osseointegração.

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