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Papel das enzimas óxido nítrico sintase neuronal e fosfodiesterase 10a na atividade dos neurônios espinhosos médios estriatais durante a ocorrência das discinesias induzidas pela L-DOPA

Processo: 19/03754-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
Vigência (Início): 01 de abril de 2019
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
Pesquisador responsável:Fernando Eduardo Padovan Neto
Beneficiário:Lívea Dornela Godoy
Instituição-sede: Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto (FFCLRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:17/00003-0 - Papel das enzimas óxido nítrico sintase neuronal e fosfodiesterase 10A na atividade dos neurônios espinhosos médios estriatais durante a ocorrência das discinesias induzidas pela L-Dopa, AP.JP
Assunto(s):Eletrofisiologia   Doença de Parkinson   Discinesias   Óxido nítrico sintase   Diester fosfórico hidrolases   Levodopa

Resumo

A doença de Parkinson (DP) é caracterizada pela morte gradual de neurônios dopaminérgicos mesencefálicos da substância negra compacta (SNc). O tratamento sintomático da DP visa aumentar a disponibilidade de dopamina no estriado através do precursor de dopamina L-DOPA. Entretanto, após o período de 5-10 anos de tratamento, cerca de 75-80% dos pacientes parkinsonianos desenvolvem complicações motoras que incluem movimentos involuntários anormais denominados discinesias induzidas pela L-DOPA (LIDs). O estriado é a principal estrutura dos núcleos da base envolvida com o surgimento das LIDs. A proposta desse projeto é avançar o conhecimento da neurofisiologia dos neurônios espinhosos médios (MSNs) estriatais para então poder compreender o mecanismo de ação de fármacos com potencial terapêutico para o tratamento das LIDs. Especificamente, os inibidores das enzimas óxido nítrico sintase neuronal (nNOS) e fosfodiesterase 10A (PDE10A) são terapias promissoras para as LIDs por sua capacidade de modular as vias de sinalização envolvidas na elaboração da resposta dos MSNs ao córtex motor. A hipótese central desse projeto é que as LIDs ocorrem como consequência do aumento da atividade facilitatória dos MSNs que projetam-se diretamente (dMSNs) aos núcleos de saída dos núcleos da base e redução da atividade inibitória dos MSNs que projetam-se indiretamente aos núcleos de saída dos núcleos da base (iMSNs). Acreditamos que a inibição da enzima nNOS produz atividade antidiscinética por diminuir a atividade exagerada dos dMSNs, enquanto que a atividade antidiscinética obtida com o bloqueio da enzima PDE10A diminui as LIDs por aumentar a atividade dos iMSNs. Os achados desse estudo irão avançar a compreensão da neurofisiologia estriatal e também auxiliarão na busca de novos alvos terapêuticos para o tratamento das LIDs.