O fator induzido por hipóxia 1 alfa (HIF-1 alfa) e o metabolismo de células epiteliais tubulares e podócitos no desenvolvimento e na progressão da doença renal experimental

• Processo: 19/02893-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2019
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2024
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Niels Olsen Saraiva Câmara
• Beneficiário: Orestes Foresto Neto
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 17/05264-7 - Metabolismo celular, microbiota e sistema imune: novos paradigmas na fisiopatologia das doenças renais, AP.TEM
• Bolsa(s) vinculada(s): 22/01226-1 - O metabolismo de túbulos renais de Drosophila na presença de cristais de oxalato de cálcio, BE.EP.PD
• Assunto(s): Nefrologia Metabolismo Nefropatias Inflamação
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: doença renal | Fator induzido por hipóxia | Inflamação | metabolismo | Nefrologia

Resumo

A doença renal e a consequente necessidade de terapia renal substitutiva representam um grave problema de saúde pública mundial. Os mecanismos envolvidos na progressão da doença não estão totalmente esclarecidos, o que impossibilita o desenvolvimento de estratégias efetivas para o tratamento da doença renal crônica (DRC). Estudos recentes sugerem que a progressão da DRC e o desenvolvimento de fibrose estão associados a alterações no metabolismo glicolítico e oxidativo de células epiteliais tubulares proximais (CETPs) e podócitos. A manutenção da homeostase energética das células envolve uma série de moléculas, sendo o fator induzido por hipóxia 1 alfa (HIF-1 alfa) um mediador chave desse processo. Quando os níveis intracelulares de oxigênio são insuficientes, o HIF-1 alfa é translocado para o núcleo, onde atua como um regulador transcricional de genes cujos promotores contêm regiões de resposta à hipóxia, como genes relacionados ao metabolismo glicolítico. Entretanto, distúrbios da homeostase do oxigênio e a atividade anormal do HIF-1 alfa podem contribuir para a patogênese de doenças. Assim, surge a necessidade de um melhor entendimento das funções do HIF também na ativação das células do parênquima renal e sua participação nas doenças renais mediadas pelo sistema imune. Neste projeto, formularmos a hipótese de que as alterações do metabolismo de células renais são moduladas pelo HIF-1 alfa e são o elo comum entre um estímulo pró-inflamatório e o desenvolvimento de fibrose. Trabalharemos com podócitos e CETPs isoladas de camundongos selvagens ou deficientes para HIF-1 alfa, para analisar o papel dessa molécula no metabolismo energético desses tipos celulares, com foco no metabolismo glicolítico, frente a estímulos agudos e crônicos que levam a fibrose. Nestas células, usando as diferentes condições de estímulo, a ativação do HIF-1 alfa, o metabolismo celular e marcadores de dano renal serão estudados por Seahorse, western blot, citometria de fluxo, expressão gênica e PCR array. Ainda, verificaremos se estas condições se repetem in vivo, utilizando um modelo de fibrose renal induzida pela sobrecarga de adenina na dieta e um modelo de glomeruloesclerose segmentar focal pela injeção de adriamicina em animais "knockout" para HIF-1 alfa e animais condicionados a não expressar HIF-1 alfa nos podócitos e em CETPs. O desenvolvimento deste projeto elucidará novos mecanismos da doença renal e revelará novos alvos para o tratamento da DRC.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

BRAGA, TARCIO TEODORO; FORESTO-NETO, ORESTES; SARAIVA CAMARA, NIELS OLSEN. The role of uric acid in inflammasome-mediated kidney injury. CURRENT OPINION IN NEPHROLOGY AND HYPERTENSION, v. 29, n. 4, p. 423-431, JUL 2020. (19/02893-9, 18/08479-7, 17/05264-7)

ANDRADE-OLIVEIRA, VINICIUS; FORESTO-NETO, ORESTES; MIZUNO WATANABE, INGRID KAZUE; ZATZ, ROBERTO; SARAIVA CAMARA, NIELS OLSEN. Inflammation in Renal Diseases: New and Old Players. FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, v. 10, OCT 8 2019. (19/02893-9, 12/10926-5, 18/17513-4, 17/05264-7)

FORESTO-NETO, ORESTES; GHIROTTO, BRUNO; SARAIVA CAMARA, NIELS OLSEN. Renal Sensing of Bacterial Metabolites in the Gut-kidney Axis. KIDNEY360, v. 2, n. 9, p. 9-pg., 2021-09-30. (17/05264-7, 19/02893-9)