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Engenharia genética de células-tronco embrionárias de camundongo por CRISPR-Cas9 para a produção de macrófagos-PHD2 +/-

Processo: 19/04597-8
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de agosto de 2019
Vigência (Término): 31 de março de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Sang Won Han
Beneficiário:Patrícia Terra Alves
Supervisor no Exterior: Lesley M Forrester
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa : University of Edinburgh, Escócia  
Vinculado à bolsa:18/09203-5 - Engenharia genética de macrófagos para aquisição de fenótipo Phd2+/- a partir das células-tronco pluripotentes induzidas e seu uso para tratamento de Isquemia de Membro, BP.PD
Assunto(s):Células-tronco   Medicina regenerativa   Macrófagos   Engenharia genética

Resumo

Doença arterial periférica (DAP) é uma desordem circulatória causada por arteriosclerose a qual afeta milhões de pessoas a cada ano. No estágio avançado da DAP a doença evolui para isquemia crítica do membro (CLI), a qual afeta gravemente a circulação sanguínea do membro, causando dor em repouso e feridas que não cicatrizam. Portanto, a promoção da angiogênese e controle da inflamação deve favorecer a melhora do CLI. O principal sensor de oxigênio nas células é a prolina hidroxilase do HIF (fator induzível por hipóxia), que é chamado de PHD, sendo o PHD2 a principal isoforma. O PHD2 é uma desoxigenase dependente de Fe (II) / 2-oxoglutarato o qual catalisa a hidroxilação de resíduos de prolina específicos de HIF1-alfa, levando à degradação via ubiquitina. Segundo Takeda et al. (Nature 2011; 479 (7371): 122), os macrófagos haplodeficientes no locus PHD2 (PHD2 +/-) apresentam um fenótipo semelhante a M2 e são capazes de promover arteriogênese. Estes macrófagos podem ser um bom candidato para o tratamento da isquemia do membro, no entanto, estas células não estão disponíveis para teste. Este projeto tem como objetivo gerar células-tronco embrionárias murinas (CTEs) geneticamente modificadas para serem haplodeficientes, eliminando um alelo PHD2 usando CRISPR-Cas9. Estas CTEs serão diferenciadas em macrófagos PHD2 +/- e sua eficácia terapêutica será avaliada em um modelo de isquemia de membro em camundongo.

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