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O papel da proteína Klotho na Doença de Alzheimer

Processo: 18/14289-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de maio de 2019
Vigência (Término): 30 de abril de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Pesquisador responsável:Cristoforo Scavone
Beneficiário:Paula Fernanda Kinoshita
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:16/07427-8 - Envelhecimento e neuroproteção: ações da proteína Klotho no metabolismo energético, sinalização da Na,K-ATPase e respostas adaptativas no sistema nervoso central, AP.TEM
Assunto(s):Doença de Alzheimer   Neuroproteção   Cálcio   Neurofarmacologia   Neuroinflamação

Resumo

A doença de Alzheimer (DA) é uma das doenças neurodegenerativas mais relevantes no mundo occidental e representa um problema socioeconônico e de saúde. Neste contexto, entender o mecanismo da patogênese da DA seria possível identificar novas opções terapêuticas. A perda de homeostase de cálcio no retículo endoplasmático (RE) atua como um fator central no desenvolvimento da DA. O laboratório de colaboração reportou alterações na expressão e na funções de canais de receptores de rianodina (RyR2) ( envolvido na liberação de cálcio para o RE) na DA. O vazamento de cálcio mediado por RyR2 é a consequência de modificações pós-translacionais no RyR2 por fosforilação, oxidação e nitrosilação. ±-Klotho é caracterizada como um gene supressor de envelhecimento e que tem sido descrita como uma proteína com efeitos protetores no estresse oxidativo e na inflamação. Mesmo que a ±-Klotho tenha sido bastante estudada desde a sua descoberta, sua função ainda não é completamente elucidada especialmente no cérebro e na DA. O projeto tem como objetivo investigar se a ±-Klotho é capaz de prevenir as mudanças pós-translacionais no RyR2 e consequentemente na diminuição de estresse oxidativo e da resposta inflamatória em modelos de DA in vitro e em camundongos transgênicos. ±-Klotho é substrato para ±-,²- e ³-secretase ( enzimas importantes para o processamento de APP) o que gera diferentes fragmentos solúveis e de membrana. Nosso objetivo é entender o papel especifico de cada fragmento de ±-Klotho no efeito neuroprotetor e/ou antioxidante em modelos de DA e como a produção dos fragmentos da ±-Klotho podem ser regulada em modelos celulares da DA. Este projeto mostrará um novo mecanismo molecular envolvido no início e/ou progressão da DA e ±-Klotho como um potencial alvo terapêutico para o tratamento da DA