O papel da proteína Klotho na doença de Alzheimer

• Processo: 18/14289-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2019
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2022
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: Cristoforo Scavone
• Beneficiário: Paula Fernanda Kinoshita
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 16/07427-8 - Envelhecimento e neuroproteção: ações da proteína Klotho no metabolismo energético, sinalização da Na,K-ATPase e respostas adaptativas no sistema nervoso central, AP.TEM
• Bolsa(s) vinculada(s): 19/26084-2 - O papel da proteína alfa-Klotho na neuroinflamação na doença de Alzheimer, BE.EP.PD
• Assunto(s): Doença de Alzheimer Neuroproteção Cálcio Neurofarmacologia Neuroinflamação Proteína Klotho
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: cálcio | Doença de Alzheimer | Klotho | Neuroinflamação | Neuroproteção | receptores de rianodina | Neurofarmacologia

Resumo

A doença de Alzheimer (DA) é uma das doenças neurodegenerativas mais relevantes no mundo ocidental e representa um problema socioeconônico e de saúde. Neste contexto, entender o mecanismo da patogênese da DA seria possível identificar novas opções terapêuticas. A perda de homeostase de cálcio no retículo endoplasmático (RE) atua como um fator central no desenvolvimento da DA. O laboratório de colaboração reportou alterações na expressão e na funções de canais de receptores de rianodina (RyR2) ( envolvido na liberação de cálcio para o RE) na DA. O vazamento de cálcio mediado por RyR2 é a consequência de modificações pós-translacionais no RyR2 por fosforilação, oxidação e nitrosilação. ±-Klotho é caracterizada como um gene supressor de envelhecimento e que tem sido descrita como uma proteína com efeitos protetores no estresse oxidativo e na inflamação. Mesmo que a ±-Klotho tenha sido bastante estudada desde a sua descoberta, sua função ainda não é completamente elucidada especialmente no cérebro e na DA. O projeto tem como objetivo investigar se a ±-Klotho é capaz de prevenir as mudanças pós-translacionais no RyR2 e consequentemente na diminuição de estresse oxidativo e da resposta inflamatória em modelos de DA in vitro e em camundongos transgênicos. ±-Klotho é substrato para ±-,²- e ³-secretase ( enzimas importantes para o processamento de APP) o que gera diferentes fragmentos solúveis e de membrana. Nosso objetivo é entender o papel especifico de cada fragmento de ±-Klotho no efeito neuroprotetor e/ou antioxidante em modelos de DA e como a produção dos fragmentos da ±-Klotho podem ser regulada em modelos celulares da DA. Este projeto mostrará um novo mecanismo molecular envolvido no início e/ou progressão da DA e ±-Klotho como um potencial alvo terapêutico para o tratamento da DA. (AU)

Publicações científicas

(7)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

KINOSHITA, PAULA FERNANDA; MARQUES ORELLANA, ANA MARIA; NAKAO, VINICIUS WATANABE; DE SOUZA PORT'S, NATACHA MEDEIROS; MENEZES QUINTAS, LUIS EDUARDO; KAWAMOTO, ELISA MITIKO; SCAVONE, CRISTOFORO. The Janus face of ouabain in Na+/K+-ATPase and calcium signalling in neurons. British Journal of Pharmacology, MAR 2021. (16/22996-9, 19/12974-6, 16/07427-8, 18/14289-6)

VAILLANT-BEUCHOT, LOAN; MARY, ARNAUD; PARDOSSI-PIQUARD, RAPHAELLE; BOURGEOIS, ALEXANDRE; LAURITZEN, INGER; EYSERT, FANNY; KINOSHITA, PAULA FERNANDA; CAZARETH, JULIE; BADOT, CELINE; FRAGAKI, KONSTANTINA; et al. Accumulation of amyloid precursor protein C-terminal fragments triggers mitochondrial structure, function, and mitophagy defects in Alzheimer's disease models and human brains. ACTA NEUROPATHOLOGICA, v. 141, n. 1, p. 39-65, JAN 2021. (18/14289-6)

KINOSHITA, PAULA FERNANDA; MARQUES ORELLANA, ANA MARIA; NAKAO, VINICIUS WATANABE; DE SOUZA PORT'S, NATACHA MEDEIROS; MENEZES QUINTAS, LUIS EDUARDO; KAWAMOTO, ELISA MITIKO; SCAVONE, CRISTOFORO. The Janus face of ouabain in Na+/K+-ATPase and calcium signalling in neurons. British Journal of Pharmacology, v. 179, n. 8, p. 13-pg., 2021-03-30. (16/22996-9, 18/14289-6, 16/07427-8, 19/12974-6)

YSHII, LIDIA M.; MANFIOLLI, ADRIANA O.; DENADAI-SOUZA, ALEXANDRE; KINOSHITA, PAULA F.; GOMES, MARCELO D.; SCAVONE, CRISTOFORO. Tumor necrosis factor receptor-associated factor 6 interaction with alpha-synuclein enhances cell death through the Nuclear Factor-kB pathway. IBRO REPORTS, v. 9, p. 218-223, DEC 2020. (12/07784-4, 11/10303-5, 14/24951-7, 09/12375-3, 18/01308-2, 16/07427-8, 19/10044-1, 18/14289-6, 13/22196-4)

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NAKAO, VINICIUS WANATABLE; YOKOWAMA MAZUCANTI, CAIO HENRIQUE; LIMA, LARISSA DE SA; DE MELLO, PALOMA SEGURA; DE SOUZA PORT'S, NATACHA MEDEIROS; KINOSHITA, PAULA FERNANDA; LEITE, JACQUELINE ALVES; KAWAMOTO, ELISA MITIKO; SCAVONE, CRISTOFORO. Neuroprotective action of alpha-Klotho against LPS-activated glia conditioned medium in primary neuronal culture. SCIENTIFIC REPORTS, v. 12, n. 1, p. 12-pg., 2022-11-07. (13/10787-8, 18/14289-6)