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Neutralização da neurotoxicidade de oligômeros do peptídeo beta-amilóide pela expressão neuronal regulável do anticorpo de cadeia única conformacional NUsc1

Processo: 18/10721-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de abril de 2019
Vigência (Término): 31 de outubro de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica
Pesquisador responsável:Adriano Silva Sebollela
Beneficiário:Nathalia Reges Pinheiro
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Neuroquímica   Doença de Alzheimer   Neurotoxicidade   Peptídeos beta-amiloides   Fagocitose   Expressão gênica   Anticorpos de cadeia única

Resumo

Os oligômeros solúveis do peptídeo Abeta (AbetaOs) são as principais neurotoxinas relacionadas ao déficit cognitivo na Doença de Alzheimer (DA). Com o aumento da expectativa de vida da população, e ausência de métodos diagnósticos pre-mortem e tratamento eficientes para a DA, anticorpos conformacionais específicos para AbetaOs são vistos como uma estratégia terapêutica promissora. No entanto, testes clínicos com IgG anti-Abeta resultaram em efeitos colaterais inflamatórios mediados pela interação da porção não variável Fc com os receptores Fcgama de micróglia, acarretando a ruptura da barreira hematoencefálica. Então, anticorpos conformacionais artificiais do tipo scFv, desprovidos de porção Fc, foram selecionados contra AbetaOs. Dentre eles, NUsc1, capaz de neutralizar a neurotoxicidade de AbetaOs relevantes na patogênese da DA em cultura primária de neurônios, aparece com destaque. Neste projeto, pretendemos estabelecer o potencial terapêutico de NUsc1 para a DA, avaliando se esse anticorpo é neuroprotetor contra AbetaOs quando expresso constitutivamente e secretado por células neuronais. Além disso, analisaremos a possibilidade de regulação da expressão gênica de NUsc1 por um sistema on/ off controlado exogenamente. Verificaremos a segurança de seu uso terapêutico ao analisar se NUsc1 gera efeitos adversos pró-inflamatórios mediados pela ativação de micróglia, e se o complexo NUsc1-AbetaO resultante é metabolizado via fagocitose microglial, um possível mecanismo de eliminação do complexo do SNC. Por fim, esperamos contribuir com o estudo da aplicabilidade de anticorpos de cadeia única para a imunoterapia na DA, e gerar um vetor para expressão constitutiva e regulável em células eucarióticas de scFv's relevantes a neuropatologias. (AU)

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