Estudo da interação molecular da pradimicina-IRD com o DNA e seu mecanismo de ação em células tumorais

• Processo: 18/17595-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2019
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2022
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: Leticia Veras Costa Lotufo
• Beneficiário: Larissa Costa de Almeida
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 15/17177-6 - Abordagem integrada na prospecção sustentável de produtos naturais marinhos: da diversidade a substâncias anticâncer, AP.BTA.TEM
• Bolsa(s) vinculada(s): 20/01125-5 - Estudo do mecanismo de ação sinérgico a TRAIL de produtos naturais marinhos, BE.EP.DD
• Assunto(s): Produtos naturais Fármacos Antineoplásicos DNA Reparo do DNA Inativação gênica Neoplasias
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer | Dna | fármaco | mecanismo de ação | pradimicina-IRD | Produtos Naturais | Produtos Naturais

Resumo

A maioria dos fármacos antineoplásicos usados na prática clínica é derivada de produtos naturais. Grandes esforços têm sido aplicados para identificar novos compostos para gerar novas oportunidades terapêuticas para o tratamento do Câncer. Em um estudo anterior do nosso grupo de pesquisa, a pradimicina-IRD, um novo derivado antibiótico policíclico da actinobactéria Amycolatopsis sp., apresentou atividades antimicrobiana e citotóxica. Nossos resultados, obtidos até o presente momento, ressaltam a citotoxicidade tempo-dependente de pradimicina-IRD em células HCT 116, com redução de densidade celular e células viáveis, e IC50 em ordem micromolar. Adicionalmente, foi demonstrado que a partir de 6 horas de tratamento, a pradimicina-IRD possui atividade citotóxica e reduz a capacidade clonogênica. O efeito apoptótico da pradimicina-IRD foi confirmado pela indução de proteínas apoptóticas, como clivagem da caspase-3 e PARP-1, que pode estar relacionado ao dano no DNA - observado pela fosforilação da proteína H2AX e indução da expressão de p21. As análises celulares e moleculares indicam que a pradimicina-IRD induz potencialmente dano no DNA, parada no ciclo celular e apoptose na linhagem celular de carcinoma colorretal HCT 116. Novos estudos voltados para a identificação dos mecanismos de dano ao DNA por pradimicina-IRD serão conduzidos, visando um melhor entendimento do mecanismo de ação deste novo produto natural. Os objetivos do presente estudo serão compreender os mecanismos de interação molecular da pradimicina-IRD com o DNA através de diferentes métodos de análise, e o estudo de genes relacionados a vias de reparo de DNA e silenciamento de genes selecionados em decorrência ao tratamento com pradimicina-IRD e avaliação da sensibilidade de pradimicina-IRD nas linhagens "Knockout ou Knockdown" para genes identificados como relevantes durante o tratamento com o fármaco. Desta maneira, pretendemos contribuir para o entendimento do potencial antitumoral dessa classe de moléculas, a partir da descrição de seu efeito no DNA, buscando a compreensão do tipo de dano em DNA através dos sistemas de reparo ativados por pradimicina-IRD. (AU)

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MARIACATERINA LIANZA; MARIA HELENA VERDAN; JEAN PAULO DE ANDRADE; FERRUCCIO POLI; LARISSA C. DE ALMEIDA; LETICIA V. COSTA-LOTUFO; ÁLVARO CUNHA NETO; SARAH C. C. OLIVEIRA; JAUME BASTIDA; ANDREA N. L. BATISTA; et al. Isolation, Absolute Configuration and Cytotoxic Activities of Alkaloids from Hippeastrum goianum (Ravenna) Meerow (Amaryllidaceae). Journal of the Brazilian Chemical Society, v. 31, n. 10, p. 2135-2145, 2020-10-09. (14/25222-9, 18/17595-0, 15/17177-6, 14/50926-0)

DE ALMEIDA, LARISSA COSTA; CARLOS, JORGE ANTONIO ELIAS GODOY; REZENDE-TEIXEIRA, PAULA; MACHADO-NETO, JOAO AGOSRINHO; COSTA-LOTUFO, LETICIA VERAS. AD80, a multikinase inhibitor, as a potential drug candidate for colorectal cancer therapy. Life Sciences, v. 308, p. 9-pg., 2022-09-02. (18/19372-9, 17/24993-0, 18/17595-0, 19/23864-7, 21/11606-3, 15/17177-6)

DE ALMEIDA, LARISSA COSTA; CALIL, FELIPE ANTUNES; MORENO, NATALIA CESTARI; REZENDE-TEIXEIRA, PAULA; DE MORAES, LUIZ ALBERTO BERALDO; JIMENEZ, PAULA CHRISTINE; MENCK, CARLOS FREDERICO MARTINS; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO; COSTA-LOTUFO, LETICIA VERAS. Exploring pradimicin-IRD antineoplastic mechanisms and related DNA repair pathways. Chemico-Biological Interactions, v. 371, p. 10-pg., 2023-01-14. (17/24993-0, 18/17595-0, 14/50926-0, 19/23864-7, 21/11606-3, 19/19435-3, 15/17177-6)

DE ALMEIDA, LARISSA COSTA; BAUERMEISTER, ANELIZE; REZENDE-TEIXEIRA, PAULA; DOS SANTOS, EVELYNE ALVES; BERALDO DE MORAES, LUIZ ALBERTO; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO; COSTA-LOTUFO, LETICIA VERAS. Pradimicin-IRD exhibits antineoplastic effects by inducing DNA damage in colon cancer cells. Biochemical Pharmacology, v. 168, p. 38-47, OCT 2019. (17/17648-4, 15/17177-6, 18/17595-0, 17/24993-0, 14/50926-0)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

ALMEIDA, Larissa Costa de. Estudo da interação molecular da pradimicina-IRD com o DNA e seu mecanismo de ação em células tumorais.. 2022. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas (ICB/SDI) São Paulo.