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Avaliação da eficácia e segurança de uma estratégia de baseada em terapia gênica com um vetor viral para expressão de hemopexina em modelos animais de doença falciforme

Processo: 18/23484-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de abril de 2019
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2022
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Erich Vinicius de Paula
Beneficiário:Franciele de Lima
Instituição-sede: Centro de Hematologia e Hemoterapia (HEMOCENTRO). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/00984-3 - Doenças dos glóbulos vermelhos: fisiopatologia e novas abordagens terapêuticas, AP.TEM
Assunto(s):Hemopexina   Terapia genética   Heme

Resumo

A doença falciforme (DF) é a hemoglobinopatia hereditária mais frequente no mundo, que apesar dos avanços no conhecimento fisiopatológico e no tratamento de suporte, segue causando um grande impacto negativo na qualidade de vida e sobrevida de pacientes. Sabe-se há pelo menos 50 anos que pacientes com DF apresentam níveis elevados de heme livre na circulação, associados ao consumo da proteína depuradora de heme - a hemopexina (HPX). Mais recentemente o papel dos níveis elevados de heme na ativação e perpetuação da inflamação subjacente à fisiopatologia da DF vem sendo demonstrado, em particular por estudos que mostram sua capacidade de promover vasoclusão e lesão pulmonar aguda grave em modelos animais de DF. Um aspecto interessante é que estes efeitos deletérios do heme foram completamente abolidos pelo uso da proteína HPX nestes modelos. Nos últimos dois anos nosso laboratório desenvolveu um vetor para terapia gênica baseado no vírus AAV sorotipo 8 capaz de promover a expressão estável desta proteína em níveis terapêuticos por pelo menos 6 semanas. O vetor utiliza um promotor fígado-específico e possui estrutura semelhante a vetores utilizados em estratégias recentemente bem sucedidas de terapia gênica para doenças cujo tratamento envolve a suplementação de proteínas secretadas pelo fígado, com ação sistêmica, tal como a HPX. Este projeto tem como objetivo avaliar a eficácia e a segurança do uso deste vetor (rAAV8-HPX) em um modelo animal de DF. Avaliaremos o efeito desta expressão em parâmetros clínicos e laboratoriais que ilustram a história natural da DF em camundongos, e que representam elementos fisiopatológicos importantes desta condição. Os dados que serão gerados têm o potencial de servir como evidências pré-clínicas sobre a utilidade deste vetor no tratamento da DF, além de contribuírem para a compreensão do papel do heme na fisiopatologia da DF.