Estudo da atividade anti-lipogênica de lipídios no fígado

• Processo: 18/25053-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2019
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2020
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
• Pesquisador responsável: Luiz Osório Silveira Leiria
• Beneficiário: Raphael Campos Guimarães
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 17/08264-8 - Estudo dos mecanismos de intercomunicação entre tecido adiposo marrom e fígado com impacto na regulação da lipogênese hepática e produção endógena de glicose, AP.JP
• Assunto(s): Biomarcadores tumorais Tecido adiposo marrom Ácidos graxos ômega-3 Fígado Estearoil-CoA dessaturase
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: fígado | tecido adiposo marrom | Metabolismo do tecido adiposo

Resumo

Como mostrado no plano de pesquisa, metabólitos derivados de ômega-3 são possíveis moduladores da função hepática devido a inibição das vias metabólicas relacionadas com a produção de triacilglicerídeos (de novo lipogênese, DNL) e glicose (hepatic glucose production, HGP) no fígado. Em relação a de novo lipogênese hepática, os dados do plano de pesquisa sugerem que a enzima estearoil-CoA dessaturase 1 (stearoyl-CoA desaturase 1, Scd1) é a principal reguladora dessa via. Essa enzima, uma oxidase de função mista, é responsável pela introdução de uma dupla ligação entre os carbonos 9 e 10 nas cadeias carbônicas de ácidos graxos saturados, como o estearato (18:0) e palmitato (16:0), para a produção de ácidos graxos monoinsaturados (monounsaturated fatty-acids, MUFAs) como o oleato (18:1(D9)) e o palmitoleato (16:1(D9)). O aumento da atividade dessa enzima aumenta os níveis de MUFAs e consequentemente leva ao aumento da síntese triacilglicerídeos (TAG) no fígado, o que está intimamente ligado a esteatose hepática não alcoólica (nonalcoholic steatohepatitis, NASH). Como exemplo, camundongos induzidos a obesidade com dieta rica em gordura (diet induced obesity, DIO) ou deficientes na produção de leptina (ob/ob), possuem níveis aumentados de Scd1 no fígado.Em dados preliminares, foi encontrado que o uso de metabólitos produzidos a partir de ômega-3, como o 12-HEPE (ácido 12-hidroxiecosapentaenoico) encontrado no soro de camundongos expostos ao frio, são capazes de reduzir a expressão/atividade da Scd1 no fígado de camundongos obesos. Isso indica que esses compostos podem perfeitamente mimetizar os efeitos benéficos da exposição ao frio nesse órgão. Foi encontrado também, que um desse metabólitos, o ácido graxo 14-HDHA (ácido 14-hidroxidocosaexanoico), que é biossintetizado a partir da oxidação do ácido docosaexaenoico (DHA, 22:6(D4,7,10,13,16,19)) pela enzima 12-lipoxigenase (12-Lox), é lançado na circulação onde chega até o fígado. O DHA já é conhecido por seus efeitos anti-lipogênicos no fígado e também já é utilizado no tratamento de crianças com esteatose hepatica. Outros ácidos graxos, também produzidos pela 12-Lox, como a Maresina-2 (ácido 13R,14S-diidroxidocosaexaenoico) podem ser outros candidatos ligados a melhora da função hepática com a exposição ao frio.Devido as altas doses necessárias para a atividade terapêutica do DHA, é provável que esse ácido graxo necessite ser metabolizados para que haja esse efeito anti-lipogênico. Nossa hipótese é que o TAM é capaz de produzir o 14-HDHA e a Maresina-2 a partir do DHA. Esses produtos possivelmente são capazes de inibir a de novo lipogêneses e a produção hepática de glicose através da inibição da Scd1 e do aumento da sensibilidade da insulina em hepatócitos. Em experimentos prévios, observamos que a exposição de camundongos ao frio, não só suprimiu a de novo lipogênese hepática, como também elevou os níveis de 14-HDHA e Maresina-2 na circulação sanguínea. Estes achados reforçaram a hipótese de que estes lipídios podem estar atuando no fígado para suprimir a lipogênese hepática. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

GUIMARAES, RAPHAEL C.; GONCALVES, TIAGO T.; LEIRIA, LUIZ O.. Exploiting oxidized lipids and the lipid-binding GPCRs against cardiometabolic diseases. British Journal of Pharmacology, v. 178, n. 3, DEC 2020. (19/02766-7, 20/05040-4, 18/25053-3, 17/08264-8)