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Análise da interação e dinâmica mitocondrial e do ER durante a agregação proteica

Processo: 19/01290-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de abril de 2019
Vigência (Término): 31 de março de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Convênio/Acordo: Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT)
Pesquisador responsável:Merari de Fátima Ramires Ferrari
Beneficiário:Seyed Reza Raeisossadati
Instituição-sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:18/07592-4 - Papel dos mecanismos de controle de qualidade na perda da proteostase em doenças neurodegenerativas dependentes da idade, AP.R
Assunto(s):Envelhecimento   Doença de Alzheimer   Neurociências   Hipocampo

Resumo

O mal enovelamento de proteínas é uma característica do processo normal do envelhecimento, porém é mais pronunciado em circunstâncias neurodegenerativas associadas à idade como as doenças de Alzheimer (DA) e de Parkinson (DP). A DA caracteriza-se pela presença de placas peptídicas extra-celulares formadas pelo peptídeo beta-amilóide e por deposição intracelular de emaranhados neurofibrilares contendo proteína tau. A alfa-sinucleína é uma proteína ligada à doença de Parkinson esporádica e de início precoce e é o principal componente dos corpos de Lewy encontrados no citoplasma das células dopaminérgicas em pacientes com doença de Parkinson. A presente proposta tem como objetivo investigar como o mal enovelamento de proteínas leva a danos mitocondriais e estresse retículo endoplasmático. A restrição calórica parece proteger os indivíduos contra o declínio cognitivo associado ao envelhecimento fisiológico, um dos mecanismos envolvidos é a ativação da autofagia em massa, permitindo a degradação de organelas defeituosas, como mitocôndrias e retículo endoplasmático, e agregados de proteínas. Tal abordagem pode ter um valor terapêutico na superação dos efeitos do envelhecimento e proteção do cérebro contra os processos neurodegenerativos associados à idade. Avaliaremos como a privação de nutrientes pode interferir sobre as alterações patológicas que caracterizam as doenças neurodegenerativas. Para tanto, utilizaremos neurônios dopaminergicos derivados de células iPS de pacientes com doença de Parkinson e do hipocampo de camundongos transgênicos modelos da doença de Alzheimer para avaliar a dinâmica intracelular, tráfego e cross-talk entre RE e Mitocôndrias. Células vivas serão avaliadas para detectar o movimento de vacúolos autofágicos, mitocôndrias e movimentos de ER dependentes de microtúbulos, bem como a interação entre ER e mitocôndrias e transferência de cálcio entre as duas organelas. Nós também avaliaremos os efeitos da restrição energética na agregação de proteínas, função mitocondrial e do ER, dinâmica, tráfego e cross-talk dessas organelas em neurônios derivados de iPS e do hipocampo de camundongos transgênicos para a DA.