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Papel da resposta as proteínas mal enoveladas mitocondrial (UPRmt) na cardiomiopatia induzida pela doxorrubicina: aplicação de metabolômica comparativa para identificar assinaturas metabólicas

Processo: 19/07221-9
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de setembro de 2019
Vigência (Término): 31 de agosto de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Pesquisador responsável:Julio Cesar Batista Ferreira
Beneficiário:Luiz Henrique Marchesi Bozi
Supervisor no Exterior: Edward T Chouchani
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa : Harvard University, Boston, Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:16/09611-0 - Cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina: caracterização da sinalização mitocondrial retrógrada ativada pelo desequilíbrio proteostático, BP.PD
Assunto(s):Metabolismo   Cardiotoxicidade   Insuficiência cardíaca   Neoplasias   Doxorrubicina   Mitocôndrias

Resumo

A doxorrubicina (antraciclina) é um dos quimioterápicos mais eficazes no tratamento de diferentes tipos de câncer, incluindo linfomas, sarcomas e câncer de mama. Entretanto, a doxorrubicina tem como principal efeito colateral a cardiotoxicidade, que pode levar ao desenvolvimento da insuficiência cardíaca. Apesar dos mecanismos envolvidos no efeito cardiotóxico da doxorrubicina ainda não estarem totalmente esclarecidos, sabe-se que ela acumula nas mitocôndrias cardíacas, afetando tanto a função, como a proteostase dessa organela. As mitocôndrias mantêm a sua proteostase por meio da ativação da resposta as proteínas mal enoveladas mitocondrial (UPRmt), um processo de retroalimentação mitocôndria-núcleo capaz de manter a qualidade mitocondrial frente à estímulos estressores. Neste estudo investigaremos o papel da UPRmt na cardiomiopatia induzida pela doxorrubicina. Nossos resultados preliminares sugerem que a doxorrubicina promove a ativação compensatória da UPRmt no músculo esquelético de C. elegans. Entretanto, a responsividade da UPRmt à doxorrubicina é perdida ao longo do tratamento com doxorrubicina, o que está associado a um prejuízo na bioenergética mitocondrial e redução da função muscular. Portanto, esses achados indicam que a perda da responsividade da UPRmt pode contribuir para o efeito tóxico da doxorrubicina. De fato, nematoides com perda de função da UPRmt apresentam maior sensibilidade a doxorrubicina, demonstrada por uma antecipação dos efeitos deletérios da doxorrubicina na bioenergética mitocondrial e função muscular. Por outro lado, C. elegans com a UPRmt constitutivamente ativa são resistentes ao efeito tóxico da doxorrubicina. Resultados semelhantes foram encontrados no coração de camundongos tratados com uma única dose de doxorrubicina. Nestes animais, verificamos que a ativação da UPRmt é acompanhada pelo reestabelecimento da bioenergética mitocondrial e função cardíaca. No entanto, a administração crônica de doxorrubicina inibe a UPRmt, resultando em disfunção mitocondrial e insuficiência cardíaca. Além disso, observamos que a perda de função da UPRmt exacerba a toxicidade da doxorrubicina em cardiomiócitos adultos em cultura. Portanto, nossos achados sugerem que a doxorrubicina promove a ativação da UPRmt. Entretanto, essa resposta compensatória é perdida ao longo do tratamento crônico com doxorrubicina, contribuindo, assim, para a perda da proteostase mitocondrial e disfunção cardíaca. Considerando o potencial da UPRmt como um novo alvo terapêutico para o tratamento da cardiomiopatia induzida pela doxorrubicina, utilizaremos a técnica de metabolômica comparativa para identificar vias metabólicas responsáveis pela resistência à doxorrubicina induzida pela ativação da UPRmt.A presente proposta de pesquisa é uma colaboração entre os laboratórios do Dr. Julio Ferreira (USP) e do Dr. Edward Chouchani (Harvard). O laboratório do Prof. Chouchani tem como foco de pesquisa identificar os mecanismos envolvidos na disfunção metabólica que levam ao desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Seu laboratório utiliza espectrometria de massa e técnicas bioquímicas para identificar assinaturas metabólicas que controlam as vias de sinalização intracelulares iniciadas pela mitocôndria. Portanto, essa colaboração internacional permitirá a identificação de vias metabólicas envolvidas na resistência à doxorrubicina induzida pela ativação da UPRmt.

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre a bolsa:
Descoberta molécula que regula a adaptação dos músculos ao exercício físico  
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Secretaria da Educação do Estado de São Paulo: Cientistas identificam molécula que regula adaptação de músculos ao exercício físico (25/Set/2020)
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Sistema Costa Norte de Comunicação: Identificada molécula que regula adaptação de músculos a exercícios (19/Set/2020)
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Planeta online: Revelada molécula que regula adaptação de músculos a exercício físico - Planeta (18/Set/2020)
ABC - Academia Brasileira de Ciências : Descoberta molécula que regula a adaptação dos músculos ao exercício físico (18/Set/2020)
Revista Amazônia: Descoberta molécula que regula a adaptação dos músculos ao exercício físico (18/Set/2020)
Portal da Enfermagem: Descoberta molécula que regula a adaptação dos músculos ao exercício físico (18/Set/2020)
LabNetwork: Descoberta molécula que regula a adaptação dos músculos ao exercício físico (18/Set/2020)
Revista Go Outside online: Descoberta molécula que regula a adaptação dos músculos ao exercício físico (18/Set/2020)
Tito Volei Jequié: Descoberta molécula que regula a adaptação dos músculos ao exercício físico (17/Set/2020)