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A regulação pós-traducional de RAS pelo complexo EMC: um potencial alvo para terapia anti-oncogênica

Processo: 19/01285-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de maio de 2019
Vigência (Término): 30 de novembro de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Enilza Maria Espreafico
Beneficiário:Airton de Carvalho Junior
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/08135-2 - CTC - Centro de Terapia Celular, AP.CEPID
Assunto(s):Biologia molecular   Neoplasias   Retículo endoplasmático   Proteínas ras   Prenilação   Dobramento de proteína

Resumo

O complexo de proteínas transmembrana do retículo endoplasmático EMC é formado por um grupo de proteínas altamente conservadas em eucariotos, relacionadas a modificações pós-traducionais de proteínas transmembranas e biossíntese de fosfolipídeos. No entanto, os mecanismos moleculares e bioquímicos das funções das EMCs nesses processos são ainda pouco caracterizados. As vias de sinalização intracelular são, predominantemente, ativadas por receptores transmembrana e proteínas transdutoras de sinais acopladas à membrana plasmática, e devem passar por alterações pós-traducionais adequadas para sua correta inserção ou ancoragem na membrana do retículo endoplasmático e na membrana plasmática. As proteínas RAS são as mais recrutadas para a deflagração de sinais proliferativos em diferentes tipos de Câncer e os proto-oncogenes RAS (HRAS, NRAS e KRAS) são os mais frequentemente mutados no Câncer humano, entre os quais estão os Cânceres mais difíceis de tratar. A regulação pós-traducional de RAS ocorre principalmente no retículo endoplasmático e inclui basicamente as etapas de farnesilação, processamento proteolítico, metilação e palmitoilação reconhecimento e tráfego, processos essenciais para viabilizar sua ancoragem na membrana plasmática. Curiosamente, recentes estudos têm demonstrado interações funcionais do complexo EMC com proteínas metil, farnesil e palmitoiltransferases, bem como, com receptores de membrana, como o EGFR, responsável pela a ativação da via de sinalização celular RAS-RAF-MEK-ERK. As modificações pós-traducionais de RAS no retículo endoplasmático apresentam, portanto, uma potencial via celular em que as EMCs devem desempenhar importantes funções a serem ainda caracterizadas, especialmente as etapas de enovelamento e lipidação. As abordagens terapêuticas contra o Câncer que buscam inativar as oncoproteínas RAS interferem única e diretamente na farnesilação de RAS e têm apresentado pouca efetividade, devido a mecanismos alternativos que permitem a ativação dessa oncoproteína. Desse modo, o estudo da relação funcional entre as EMCs e RAS pode contribuir sobremaneira para o desenvolvimento de terapias anti-oncogênicas. (AU)