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Investigação da propagação da inativação do cromossomo X para sequências autossômicas em indivíduos com translocações X-autossomo não equilibradas

Processo: 18/20633-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de maio de 2019
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2020
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Maria Isabel de Souza Aranha Melaragno
Beneficiário:Bianca Pereira Favilla
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/11572-8 - Rearranjos cromossômicos e sua importância na etiologia das doenças genéticas: investigação citogenômica e molecular, AP.TEM
Assunto(s):Genética médica   Sequenciamento de nova geração   Metilação de DNA   Microdissecção   Cromossomo X   Inativação do cromossomo X

Resumo

A inativação do cromossomo X (ICX) é um processo de compensação de dose que silencia a expressão de genes de um dos cromossomos X das mulheres, pelo estabelecimento de marcas epigenéticas repressoras, tais como metilação de promotores de genes. Apesar de a escolha do cromossomo X a ser inativado ser casual nas mulheres, em casos de rearranjos cromossômicos não equilibrados, ocorre inativação preferencial do X alterado. Existem raros relatos de inativação de cromossomos derivados de translocações constituídos por sequências de autossomos, além de sequências do X, incluindo o seu centro de inativação. Nesses casos, pode haver propagação da ICX para sequências autossômicas, com consequente impacto no fenótipo dos pacientes. Poucos estudos analisaram o perfil de metilação em rearranjos dessa natureza, nenhum determinando a metilação dos cromossomos normais em comparação com os envolvidos nas translocações. No presente trabalho, será realizada a investigação da inativação do X em pacientes com translocações X-autossomo não equilibradas e da propagação da inativação para sequências autossômicas. A partir da microdissecção dos cromossomos autossomos translocados e de seus homólogos normais, será realizado tratamento com bissulfito e sequenciamento desses cromossomos. Assim, será possível identificar, com maior precisão, regiões altamente metiladas e caracterizar a propagação da ICX. Serão avaliados, in silico, elementos de DNA e a organização dos domínios topológicos associados (TADs) nas regiões autossômicas que possam influenciar a propagação da inativação. Os dados obtidos e a função dos genes diferencialmente metilados serão correlacionados com o fenótipo dos pacientes, auxiliando na compreensão do papel de elementos de DNA nesse processo e das suas consequências clínicas. (AU)