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Estudo funcional de genes associados a alterações da metilação do DNA em hepatoblastomas

Processo: 19/08548-1
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência (Início): 13 de setembro de 2019
Vigência (Término): 12 de setembro de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Ana Cristina Victorino Krepischi
Beneficiário:Maria Prates Rivas
Supervisor no Exterior: Nikolai Timchenko
Instituição-sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa : Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:16/23462-8 - Estudo de mecanismos epigenéticos em tumores de fígado: modulação da expressão de genes reguladores da epigenética e análise de expressão gênica por RNAseq em hepatoblastoma., BP.DR
Assunto(s):Oncologia   Epigênese genética   Hepatoblastoma   Neoplasias hepáticas   Transformação celular neoplásica

Resumo

Hepatoblastoma é o câncer de fígado mais comum na infância. Este tumor hepático embrionário apresenta a menor carga de mutações entre tumores pediátricos, o que desperta a importância das alterações epigenéticas para sua tumorigênese. Em trabalho prévio do grupo foi descrito o padrão de hipometilação em sequências não repetitivas do genoma de hepatoblastoma quando comparado a tecido de fígado controle, demonstrando o papel crucial da desregulação epigenética neste tumor. Visando explorar os mecanismos subjacentes relacionados à hipometilação de Hepatoblastoma, analisamos o perfil de expressão de um conjunto de genes envolvidos na maquinaria epigenética relacionados à metilação do DNA, bem como o nível global da 5-hidroximetilcitosina (5hmC). Nossos resultados preliminares indicam um modelo de desmetilação ativa com ação dos genes TETs nos hepatoblastomas, provavelmente durante estágios iniciais do desenvolvimento do fígado, e que em combinação com a superexpressão do gene UHRF1, conduz a hipometilação do DNA, assim como ao aumento do conteúdo geral de 5hmC (manuscrito em revisão). Em adição, os dados prévios da metilação em hepatoblastomas também revelaram a hipermetilação da região promotora do gene NNMT, sendo observado posteriormente a redução da expressão deste gene e consequente perda da expressão proteica. O presente projeto pretende ampliar a análise desses genes candidatos, que foram identificados em estudos prévios do nosso grupo em pacientes brasileiros com hepatoblastoma, em outras coortes de hepatoblastoma, bem como realizar estudos funcionais dos genes mais promissores, focando em alterações epigenéticas neste tipo tumoral. Nesta proposta apresentamos o trabalho prévio do grupo que conduziu a este projeto, assim como os resultados preliminares que fornecem uma base para a modulação dos genes candidatos em linhagens tumorais de hepatoblastoma. O conhecimento reunido neste projeto pode validar nossos resultados anteriores e ampliar a compreensão do envolvimento dos genes propostos na biologia celular do hepatoblastoma. (AU)