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Caracterização de alvos moleculares envolvidos na resistência quimioterápica e no metabolismo tumoral de células de câncer de pulmão

Processo: 19/00607-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de maio de 2019
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Fernando Moreira Simabuco
Beneficiário:Ana Paula Morelli
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Aplicadas (FCA). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Limeira , SP, Brasil
Assunto(s):Neoplasias   Neoplasias pulmonares   Tratamento do câncer   Repetições palindrômicas curtas agrupadas e regularmente espaçadas   Cisplatino   Metabolismo

Resumo

Apesar do desenvolvimento de novas terapias e diagnóstico precoce, o câncer ainda é uma doença de extrema relevância em termos de mortalidade, especialmente o câncer de pulmão, que representa 30% da mortalidade global. A dificuldade da terapia envolve a complexidade molecular desde o surgimento da doença à sua progressão, enfatizando a demanda por um melhor entendimento dos mecanismos relacionados ao metabolismo do câncer. Apesar da cisplatina ser o tratamento de escolha em câncer de pulmão, o tratamento envolve muitos efeitos colaterais e uma eficácia limitada a longo prazo pelo perfil de resistência inata ou adquirida ao fármaco que os tumores apresentam. Em dados anteriores, mostramos através de análise proteômica que o tratamento com cisplatina aumenta a expressão de possíveis alvos associados à resistência quimioterápica, como STAT3 e PCNA, e que o tratamento com metformina, que sensibiliza as células ao tratamento com cisplatina, é capaz de reduzir a expressão e atividade de STAT3. Além disso, nossos dados caracterizam a participação da via de mTOR/S6Ks na manutenção do fenótipo de resistência adquirida à cisplatina e a sensibilidade a novas exposições após tratamento com rapamicina, inibidor da via de mTOR. Frente ao sucesso da técnica CRISPR/Cas9 na edição específica do genoma celular, o presente projeto visa modificar geneticamente células A549 de câncer de pulmão, estabelecendo linhagens estáveis com knockout para STAT3 (A549-STAT3 -/-), PCNA (A549-PCNA-/-) e para ambas (A549-STAT3-/-; PCNA-/-), caracterizando especificamente o papel desses alvos na resistência adquirida à cisplatina, na exposição ao tratamento subsequente do quimioterápico e na sensibilidade à pré-exposição e tratamento com outros fármacos, como rapamicina e metformina. Utilizando-se também de outras ferramentas de biologia molecular, pretendemos superexpressar esses genes e analisar os mesmos efeitos. Além disso, o projeto visa caracterizar o papel de STAT3 e PCNA no metabolismo do câncer de pulmão através de ensaios funcionais de migração, proliferação celular, capacidade clonogênica e viabilidade celular. (AU)

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