Caracterização de alvos moleculares envolvidos na resistência quimioterápica e no metabolismo tumoral de células de câncer de pulmão

• Processo: 19/00607-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2019
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2021
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Fernando Moreira Simabuco
• Beneficiário: Ana Paula Morelli
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Aplicadas (FCA). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Limeira , SP, Brasil
• Assunto(s): Neoplasias Neoplasias pulmonares Tratamento do câncer Repetições palindrômicas curtas agrupadas e regularmente espaçadas Cisplatino Metabolismo
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Câncer de Pulmão | cisplatina | Crispr | metabolismo | Pcna | Stat3 | Metabolismo do câncer

Resumo

Apesar do desenvolvimento de novas terapias e diagnóstico precoce, o câncer ainda é uma doença de extrema relevância em termos de mortalidade, especialmente o câncer de pulmão, que representa 30% da mortalidade global. A dificuldade da terapia envolve a complexidade molecular desde o surgimento da doença à sua progressão, enfatizando a demanda por um melhor entendimento dos mecanismos relacionados ao metabolismo do câncer. Apesar da cisplatina ser o tratamento de escolha em câncer de pulmão, o tratamento envolve muitos efeitos colaterais e uma eficácia limitada a longo prazo pelo perfil de resistência inata ou adquirida ao fármaco que os tumores apresentam. Em dados anteriores, mostramos através de análise proteômica que o tratamento com cisplatina aumenta a expressão de possíveis alvos associados à resistência quimioterápica, como STAT3 e PCNA, e que o tratamento com metformina, que sensibiliza as células ao tratamento com cisplatina, é capaz de reduzir a expressão e atividade de STAT3. Além disso, nossos dados caracterizam a participação da via de mTOR/S6Ks na manutenção do fenótipo de resistência adquirida à cisplatina e a sensibilidade a novas exposições após tratamento com rapamicina, inibidor da via de mTOR. Frente ao sucesso da técnica CRISPR/Cas9 na edição específica do genoma celular, o presente projeto visa modificar geneticamente células A549 de câncer de pulmão, estabelecendo linhagens estáveis com knockout para STAT3 (A549-STAT3 -/-), PCNA (A549-PCNA-/-) e para ambas (A549-STAT3-/-; PCNA-/-), caracterizando especificamente o papel desses alvos na resistência adquirida à cisplatina, na exposição ao tratamento subsequente do quimioterápico e na sensibilidade à pré-exposição e tratamento com outros fármacos, como rapamicina e metformina. Utilizando-se também de outras ferramentas de biologia molecular, pretendemos superexpressar esses genes e analisar os mesmos efeitos. Além disso, o projeto visa caracterizar o papel de STAT3 e PCNA no metabolismo do câncer de pulmão através de ensaios funcionais de migração, proliferação celular, capacidade clonogênica e viabilidade celular. (AU)

Publicações científicas

(7)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

SILVA MANCINI, MARIANA CAMARGO; SABOIA PONTE, LUIS GUSTAVO; ROCHA SILVA, CAYO HENRIQUE; FAGUNDES, ISABELLA; BETIM PAVAN, ISADORA CAROLINA; ROMEIRO, STEFHANI ANDRIOLI; SALVINO DA SILVA, LUIZ GUILHERME; MORELLI, ANA PAULA; ROSTAGNO, MAURICIO ARIEL; SIMABUCO, FERNANDO MOREIRA; et al. Beetroot and leaf extracts present protective effects against prostate cancer cells, inhibiting cell proliferation, migration, and growth signaling pathways. Phytotherapy Research, JUN 2021. (18/14818-9, 16/06457-0, 19/25582-9, 15/00311-1, 19/00607-9, 19/13848-4)

MORELLI, ANA PAULA; TORTELLI, THARCISIO CITRANGULO JR JR; BETIM PAVAN, ISADORA CAROLINA; SILVA, FERNANDO RIBACK; GRANATO, DANIELA CAMPOS; PERUCA, GUILHERME FRANCISCO; PAULETTI, BIANCA ALVES; DOMINGUES, ROMENIA RAMOS; NEVES BEZERRA, ROSANGELA MARIA; DE MOURA, LEANDRO PEREIRA; et al. Metformin impairs cisplatin resistance effects in A549 lung cancer cells through mTOR signaling and other metabolic pathways. International Journal of Oncology, v. 58, n. 6, JUN 2021. (16/02483-7, 19/00607-9, 15/22814-5, 17/04269-5, 15/16601-9, 18/14818-9, 16/06457-0, 12/13558-7)

PONTE, LUIS GUSTAVO SABOIA; PAVAN, ISADORA CAROLINA BETIM; MANCINI, MARIANA CAMARGO SILVA; DA SILVA, LUIZ GUILHERME SALVINO; MORELLI, ANA PAULA; SEVERINO, MATHEUS BRANDEMARTE; BEZERRA, ROSANGELA MARIA NEVES; SIMABUCO, FERNANDO MOREIRA. The Hallmarks of Flavonoids in Cancer. Molecules, v. 26, n. 7, APR 2021. (18/08391-2, 19/00607-9, 19/25582-9, 18/14818-9)

ROMERO, STEFHANI ANDRIOLI; BETIM PAVAN, ISADORA CAROLINA; MORELLI, ANA PAULA; SILVA MANCINI, MARIANA CAMARGO; SALVINO DA SILVA, LUIZ GUILHERME; FAGUNDES, ISABELLA; ROCHA SILVA, CAYO HENRIQUE; SABOIA PONTE, LUIS GUSTAVO; ROSTAGNO, MAURICIO ARIEL; NEVES BEZERRA, ROSANGELA MARIA; et al. Anticancer effects of root and beet leaf extracts (Beta vulgaris L.) in cervical cancer cells (HeLa). Phytotherapy Research, v. 35, n. 11, SEP 2021. (18/14818-9, 16/06457-0, 19/25582-9, 15/00311-1, 19/00607-9, 19/13848-4)

MORELLI, ANA PAULA; TORTELLI JR, THARCISIO CITRANGULO; SILVA MANCINI, MARIANA CAMARGO; BETIM PAVAN, ISADORA CAROLINA; SALVINO SILVA, LUIZ GUILHERME; SEVERINO, MATHEUS BRANDEMARTE; GRANATO, DANIELA CAMPOS; PESTANA, NATHALIE FORTES; SABOIA PONTE, LUIS GUSTAVO; PERUCA, GUILHERME FRANCISCO; et al. TAT3 contributes to cisplatin resistance, modulating EMT markers, and the mTOR signaling in lung adenocarcinom. Neoplasia, v. 23, n. 10, p. 1048-1058, OCT 2021. (19/25582-9, 15/22814-5, 15/00311-1, 18/14818-9, 19/00607-9, 20/09527-5)

MANCINI, MARIANA C. S.; MORELLI, ANA P.; SEVERINO, MATHEUS B.; PAVAN, ISADORA C. B.; ZAMBALDE, ERIKA P.; GOIS, MARIANA M.; DA SILVA, LUIZ G. S.; QUINTERO-RUIZ, NATHALIA; ROMEIRO, CAIO F.; DOS SANTOS JR, DANIEL F. G.; et al. Knockout of NRF2 triggers prostate cancer cells death through ROS modulation and sensitizes to cisplatin. Journal of Cellular Biochemistry, v. 123, n. 12, p. 14-pg., 2022-10-03. (20/09310-6, 20/09133-7, 16/06457-0, 20/13660-2, 20/09527-5, 15/00311-1, 20/08684-0, 18/14818-9, 19/00607-9, 19/25582-9, 19/25731-4)

SILVA MANCINI, MARIANA CAMARGO; SABOIA PONTE, LUIS GUSTAVO; ROCHA SILVA, CAYO HENRIQUE; FAGUNDES, ISABELLA; BETIM PAVAN, ISADORA CAROLINA; ROMEIRO, STEFHANI ANDRIOLI; SALVINO DA SILVA, LUIZ GUILHERME; MORELLI, ANA PAULA; ROSTAGNO, MAURICIO ARIEL; SIMABUCO, FERNANDO MOREIRA; et al. Beetroot and leaf extracts present protective effects against prostate cancer cells, inhibiting cell proliferation, migration, and growth signaling pathways. Phytotherapy Research, v. 35, n. 9, p. 5241-5258, SEP 2021. (19/13848-4, 18/14818-9, 16/06457-0, 15/00311-1, 19/25582-9, 19/00607-9)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

MORELLI, Ana Paula. Caracterização de alvos moleculares envolvidos na resistência quimioterápica e no metabolismo tumoral de células de câncer de pulmão. 2022. Dissertação de Mestrado - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Aplicadas Limeira, SP.