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Descoberta de candidatos antivirais baseados na estrutura da enzima NS5 RNA polimerase RNA-dependente do vírus da febre amarela

Processo: 18/25773-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de maio de 2019
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Pesquisador responsável:Glaucius Oliva
Beneficiário:Victor Gawriljuk Ferraro Oliveira
Instituição-sede: Instituto de Física de São Carlos (IFSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/07600-3 - CIBFar - Centro de Inovação em Biodiversidade e Fármacos, AP.CEPID
Assunto(s):Cristalografia   Vírus da febre amarela   Flavivirus   Febre amarela   Vacina contra febre amarela   Desenvolvimento de fármacos

Resumo

Durante os últimos dois anos o Brasil voltou a apresentar surtos de febre amarela próximos a grandes centros urbanos. Os surtos levaram o Ministério da Saúde a um estado de alerta devido ao grande perigo de uma reurbanização da doença, que não ocorre a mais de setenta anos no país. Uma campanha em massa foi realizada a fim de vacinar a população e controlar a presença do vírus na região, uma vez que o único método profilático da doença é a vacina de vírus atenuado 17D. A falta de um tratamento para a febre amarela, assim como para outras infecções semelhantes, p.ex. Zika e Dengue, evidenciam o perigo dos flavivirus para a saúde pública. Dentre os métodos disponíveis para a seleção de novos fármacos está o planejamento baseado na estrutura do receptor (SBDD). Com base na estrutura tridimensional de proteínas-alvo validadas, este método utiliza diversas técnicas computacionais, sempre integradas com métodos experimentais de síntese e avaliação dos compostos planejados, e tem sido cada vez mais utilizada para o desenvolvimento de novos fármacos. O vírus da febre amarela é um membro da família Flaviviridae, com genoma constituído por uma única fita positiva de RNA que codifica por três proteínas estruturais e outras sete não estruturais. A proteína não-estrutural NS5 do vírus da febre amarela contém dois domínios que desempenham funções centrais para a replicação do RNA viral na célula infectada: um domínio tipo RNA polimerase RNA-dependente (RpRd) e um domínio metiltransferase. O bloqueio específico de qualquer uma destas funções é letal para a replicação viral. O domínio RpRd da NS5 do vírus da febre amarela não possui estrutura cristalográfica conhecida. Neste projeto é proposto a elucidação estrutural do domínio RpRd da NS5 de febre amarela, seguida da procura por ligantes para essa enzima utilizando a estratégia de planejamento baseado na estrutura do receptor. (AU)