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Exercício aeróbio de curta duração e metabolismo hepático: o papel da ApoJ

Processo: 19/04457-1
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de julho de 2019
Vigência (Término): 30 de junho de 2020
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Educação Física
Pesquisador responsável:Leandro Pereira de Moura
Beneficiário:Rodrigo Martins Pereira
Supervisor no Exterior: Young-Bum Kim
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Aplicadas (FCA). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Limeira , SP, Brasil
Local de pesquisa : Harvard University, Boston, Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:16/12569-6 - Efeitos de diferentes intensidades do exercício físico no metabolismo da clusterina e sua interferência na sinalização da insulina em roedores, BP.DD
Assunto(s):Diabetes mellitus   Exercício físico   Fígado   Clusterina   Obesidade

Resumo

A Organização Mundial de Saúde estimou que em 2014 aproximadamente 8,5% da população adulta teria diabetes tipo 2 (DM2), doença responsável por milhões de mortes. Entre os diversos mecanismos envolvidos na gênese do DM2, a falha na ação da insulina para inibir a produção hepática de glicose (PHG) é um dos principais fatores que contribuem para a hiperglicemia. Em um estado saudável, a insulina iniciará sua sinalização celular em hepatócitos culminando em vários efeitos, dentre os quais podemos destacar: 1- a inibição da gliconeogênese e 2- a indução da lipogênese hepática, através da ativação da proteína SREBP-1c. No entanto, na condição de DM2, a insulina não inibe a gliconeogênese, mas o estímulo lipogênico mediado pelo SREBP-1c permanece ativo. Esse fenômeno é conhecido como resistência seletiva à insulina, e seus mecanismos ainda não são compreendidos.Nesse contexto, uma nova proteína chamada clusterina ou apolipoproteína J (Apo-J) vem ganhando atenção. Camundongos obesos Apo-J knockout apresentam resistência à insulina mais severa quando comparados com seus controles wild type, mesmo sem alterações na composição corporal. Da mesma forma, hepatócitos desses animais mostraram uma redução na fosforilação de Akt após o estímulo de insulina. Nesse mesmo sentido, uma série de estudos com diferentes linhas celulares revelou uma estreita relação entre a Apo-J e a ativação de proteínas da via canônica da insulina, o que nos permite acreditar que a Apo-J pode ser uma proteína de grande importância no controle metabólico hepático. No entanto, a Apo-J pode desempenhar um papel regulador na atividade da SREBP-1c em resposta à insulina, reduzindo o conteúdo de proteínas envolvidas com a lipogênese como FAS, ACC e SCD. Assim, em uma condição de abundância de nutrientes, a proteína SREBP-1c tem sua atividade aumentada, induzindo tanto a expressão de Apo-J quanto de genes lipogênicos. No entanto, por um mecanismo de feedback negativo, o Apo-J pode inibir a expressão do SREBP-1c. Assim, é de grande importância identificar novas estratégias que aumentem a sensibilidade à insulina hepática. Há inúmeras evidências sobre o papel paradoxal do exercício aeróbio na ação da insulina no fígado, aumentando a fosforilação da Akt após o estímulo da insulina e reduzindo o PHG, mas também reduzindo a síntese de lipídios, revertendo a resistência seletiva à insulina. No entanto, a participação da Apo-J na resistência seletiva à insulina e o efeito do exercício aeróbio nesse cenário ainda não foram estabelecidos. Nesse sentido, acreditamos que a Apo-J pode ser uma nova proteína envolvida neste fino controle das funções metabólicas do fígado, com grande relevância para novas estratégias de combate à perda do controle do PHG e DHGNA associadas à obesidade e ao DM2. Portanto, o objetivo do presente projeto é investigar o envolvimento do Apo-J hepática na gliconeogênese e no acúmulo de gordura no fígado, e o efeito do exercício aeróbio nesse cenário, submetendo camundongos obesos Apo-J knockout especificamente no fígado a um protocolo de exercícios aeróbio de curta duração. Por fim, investigaremos também se os efeitos do exercício físico aeróbio de curta duração no metabolismo hepático são mediados pelo Apo-J hepática. É importante notar que, embora muitos estudos demonstrem que o exercício aeróbio é capaz de proporcionar melhor controle da PHG e redução da DHGNA, esses resultados são acompanhados de redução da gordura corporal, questionando se são efeitos diretos proporcionados pelo exercício ou se são efeitos secundários proporcionados pela redução da adiposidade. Assim, optou-se pelo protocolo de exercício físico aeróbio de curta duração em nosso estudo (5 dias de exercício), pois estudos prévios do nosso laboratório mostraram que este é um modelo de exercício que não proporciona redução da adiposidade dos animais.