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Papel da enzima óxido nítrico sintase neuronal na atividade dos neurônios espinhosos médios estriatais durante a ocorrência das discinesias induzidas pela L-DOPA

Processo: 19/04188-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de abril de 2019
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
Pesquisador responsável:Fernando Eduardo Padovan Neto
Beneficiário:Danilo Leandro Ribeiro
Instituição-sede: Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto (FFCLRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:17/00003-0 - Papel das enzimas óxido nítrico sintase neuronal e fosfodiesterase 10A na atividade dos neurônios espinhosos médios estriatais durante a ocorrência das discinesias induzidas pela L-Dopa, AP.JP
Assunto(s):Óxido nítrico   Doença de Parkinson

Resumo

A doença de Parkinson (DP) é caracterizada pela morte gradual de neurônios dopaminérgicos mesencefálicos da substância negra compacta (SNc). O tratamento sintomático da DP visa aumentar a disponibilidade de dopamina no estriado através do precursor de dopamina L-DOPA. Entretanto, após o período de 5-10 anos de tratamento com a L-DOPA, cerca de 75-80% dos pacientes parkinsonianos desenvolvem complicações motoras que incluem movimentos involuntários anormais denominados discinesias induzidas pela L-DOPA (LIDs). O estriado é a principal estrutura dos núcleos da base envolvida com o surgimento das LIDs e recebe terminações glutamatérgicas e dopaminérgicas provenientes do córtex e da SNc, respectivamente. Os neurônios espinhosos médios (MSNs) estriatais são divididos de acordo com seus alvos de projeção e formam as vias direta e indireta. Em condições fisiológicas normais, os MSNs da via direta (dMSNs) são responsáveis por facilitar a resposta motora apropriada mediante integração de estímulos glutamatérgicos e dopaminérgicos. Os MSNs da via indireta (iMSNs) desempenham função oposta e estão envolvidos na inibição de programas motores não apropriados. É sugerido que a administração crônica de L-DOPA aumenta excessivamente a atividade dos dMSNs e diminui de maneira anormal a atividade dos iMSNs. Dessa maneira, o desequilíbrio entre a atividade dos neurônios de projeção do estriado seria responsável por causar as LIDs. Entretanto, não existem evidências eletrofisiológicas que corroborem esse modelo. A proposta desse projeto é avançar o conhecimento da neurofisiologia dos dMSNs e iMSNs para então poder compreender o mecanismo de ação de fármacos com potencial terapêutico para o tratamento das LIDs. Especificamente, a inibição da enzima óxido nítrico sintase neuronal (nNOS) é uma terapia promissora para as LIDs por sua capacidade de modular as vias de sinalização envolvidas na elaboração da resposta dos MSNs ao córtex motor. A hipótese central desse projeto é que as LIDs ocorrem como consequência do aumento da atividade facilitatória dos dMSNs e redução da atividade inibitória dos iMSNs. Acreditamos que a inibição da enzima nNOS produz atividade antidiscinética por diminuir a atividade exagerada dos dMSNs. De maneira geral, acreditamos que a eficácia desse composto esteja relacionada com o reestabelecimento do equilíbrio da atividade das via de projeção do estriado. Os achados desse estudo irão avançar a compreensão da neurofisiologia estriatal e também auxiliarão na busca de novos alvos terapêuticos para o tratamento das LIDs. Esperamos que os resultados também forneçam alternativas farmacológicas para o tratamento da doença de Parkinson.