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Planejamento de inibidores das calicreínas 5, 6 E 7 usando métodos computacionais e o ensaio de fragmentos moleculares

Processo: 19/08603-2
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Jovens Pesquisadores
Vigência (Início): 01 de junho de 2019
Vigência (Término): 31 de maio de 2024
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química
Pesquisador responsável:Renato Ferreira de Freitas
Beneficiário:Renato Ferreira de Freitas
Instituição Sede: Centro de Ciências Naturais e Humanas (CCNH). Universidade Federal do ABC (UFABC). Ministério da Educação (Brasil). Santo André , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:18/11011-7 - Planejamento de inibidores das calicreínas 5, 6 e 7 usando métodos computacionais e o ensaio de fragmentos moleculares, AP.JP
Assunto(s):Química médica   Calicreínas
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:calicreínas | Ensaio de fragmentos moleculares | Ensaio virtual baseado na estrutura do alvo e dos ligantes | Química Medicinal

Resumo

As enzimas KLK5, KLK6 e KLK7 (abreviada para KLK5-KLK7 daqui em diante) sãoserino-proteases e pertencem a família das calicreínas. Estas enzimas estão envolvidas emmecanismos fisiológicos importantes tal como a descamação da pele e desenvolvimento neural.Além do seu importante papel no funcionamento normal das células, evidências mostram que adesregulação da expressão das enzimas KLK5-KLK7 ou o aumento excessivo da sua atividadeproteolítica estão associadas à várias doenças como câncer, síndrome de Netherton e esclerosemúltipla. Em virtude disso, a inibição dessas enzimas pode representar novos alvos para otratamento dessas doenças. Contudo, a ausência de inibidores potentes, seletivos e ativos emmodelos celulares e animais dificulta a validação dessas enzimas como alvos terapêuticos. Nessesentido, esse projeto propõe a utilização conjunta de métodos computacionais e experimentaispara a identificação e otimização de inibidores das calicreínas KLK5-KLK7 que possam serempregados para investigar a relevância dessas enzimas em diferentes doenças.A disponibilidade das estruturas de Raios-X das enzimas KLK5-KLK7 em complexocom pequenas moléculas bem como a estrutura química de alguns inibidores irá permitir o usodos métodos de ensaio virtual baseado na estrutura do receptor e dos ligantes, visando a seleçãode um número reduzido de compostos que apresentem alta probabilidade de serem ativos nosensaios experimentais. Em conjunto com os métodos computacionais, esse projeto irá aplicartambém o ensaio de fragmentos moleculares (compostos com massa molecular entre 150 e 250Da) para identificar novos inibidores das enzimas KLK5-KLK7. Essa é uma estratégia validadapara a identificação de ligantes e permite explorar o espaço químico de maneira mais eficiente doque o ensaio de coleções de compostos com propriedades fármaco-similares.

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DE FREITAS, RENATO FERREIRA; IVANOCHKO, DANTON; SCHAPIRA, MATTHIEU. Methyltransferase Inhibitors: Competing with, or Exploiting the Bound Cofactor. Molecules, v. 24, n. 24, . (18/11011-7, 19/08603-2)
LIMA SILVA, WEMENES JOSE; DE FREITAS, RENATO FERREIRA. Assessing the performance of docking, FEP, and MM/GBSA methods on a series of KLK6 inhibitors. Journal of Computer-Aided Molecular Design, v. 37, n. 9, p. 12-pg., . (18/11011-7, 19/08603-2, 21/04450-7)

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